Pilotstudie av resveratrol hos äldre vuxna med nedsatt glukostolerans (RSV)

A. Inledning och specifika syften Resveratrol (RSV), en växthärledd polyfenol och potentiell aktivator av däggdjurssirtuinen, Sirt1, har visat lovande effekter på insulinutsöndring, insulinkänslighet och glukostolerans och har förlängt livslängden för överviktiga möss. RSV används ofta som ett näringstillskott, men formella studier på människor är begränsade och i synnerhet de metaboliska effekterna av RSV hos människor har ännu inte testats noggrant. Konvergensen av en världsomspännande diabetesepidemi i kombination med en markant ökning av andelen äldre understryker behovet av att utveckla nya metoder för att förbättra glukosintoleransen. Vi föreslår därför en studie av RSV-behandling hos äldre patienter med nedsatt glukostolerans (IGT) för att avgöra om det finns en förbättring av glukostolerans och markörer för insulinresistens, mitokondriell biogenes och vaskulär funktion. Detta förslag bygger på våra resultat i en nyligen avslutad NIH P01 om kardiovaskulära sjukdomsmarkörer hos äldre vuxna med IGT. Det är vår hypotes att RSV har potential att utöva viktiga metaboliska effekter som kan testas direkt och säkert i människor. Den växande mängden prekliniska bevis, såväl som våra egna preliminära data, ger starkt stöd för formella tester av RSV-effekter på flera viktiga metabola parametrar. Dessa föreslagna studier utgör ett kritiskt steg i att undersöka den terapeutiska potentialen hos RSV, samt ger insikt i relevanta mekanismer.

Specifika mål: Vi föreslår en 6-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad cross-over-studie av RSV hos äldre vuxna (ålder 50-80 år, n=38) med IGT, med följande syften:

Specifikt mål 1: Att bedöma effekterna av RSV (2g/dag) på tolerans för blandad måltid hos personer med åldersrelaterad glukosintolerans. I våra tidigare studier utvecklade vi ett standardprotokoll för blandade måltider för att utvärdera postprandiala förändringar i glukos, insulin och lipider. Vi kommer att tillämpa detta protokoll för att studera en kohort av äldre vuxna med nedsatt glukostolerans i en dubbelblind, placebokontrollerad cross-over-studie av RSV-behandling. Metaboliska utfall kommer att inkludera post-meal glucose area under the curve (AUC), beräknade uppskattningar av insulinkänslighet och insulinsekretion och cirkulerande nivåer av fria fettsyror och triglycerider. Denna studie kommer att vara den första som dokumenterar RSV-effekter på glukosintolerans hos människor och kommer att ge viktig information som behövs för att informera framtida kliniska och mekanistiska undersökningar. Vi antar att behandling med RSV kommer att resultera i förbättring av tolerans för blandade måltider, via effekter på insulinutsöndring, insulinverkan eller bådadera, hos patienter med åldersrelaterad glukosintolerans.

Specifikt mål 2: Att bedöma effekterna av RSV på åldersrelaterad nedgång i mitokondriell biogenes. I djurmodeller har RSV visat sig förbättra mitokondriell biogenes, vilket kan ske genom aktivering av Sirt1, som är en viktig regulator av cellulär energimetabolism via PGC-1α (peroxisom-proliferator-aktiverad receptor-y coactivator-1 alfa). Vi kommer att bedöma detta direkt genom att mäta mitokondriellt mRNA-uttryck och DNA-kopiatal i muskler erhållna från deltagare efter behandling med RSV jämfört med placebo. Studier av mitokondriell morfologi och enzymaktivitet kommer att utföras i samarbete med Dr. Sreekumaran Nair (Mayo Clinic), som är expert på mitokondriell fysiologi. Vi antar att behandling med RSV kommer att resultera i förbättring av mitokondrienummer och funktion, vilket är en potentiell mekanism för förbättring av insulinkänslighet som kan uppstå med RSV-behandling.

Specifikt mål 3: Att bedöma effekterna av RSV på fasta och endotelfunktion efter måltid. Eftersom behandling med RSV även har rapporterats ha gynnsamma kardiovaskulära effekter, inklusive förbättrad vaskulär reaktivitet, kommer vi att studera endotelfunktionen in vivo. Vi kommer att använda reaktiv hyperemi perifer arteriell tonometri för att bedöma endotelberoende vasodilatation hos försökspersoner före och efter behandling med RSV, i både fastande och postprandialt tillstånd. Augmentation index, ett mått på artärstelhet kommer också att bedömas. Vi antar att kronisk behandling med RSV kommer att resultera i förbättring av endotelfunktionen genom direkta vaskulära effekter, som kan förmedlas via ökad kväveoxidtillgänglighet, minskad oxidativ stress och/eller som en konsekvens av förbättring av glukosmetabolismen.