Estudio piloto de resveratrol en adultos mayores con intolerancia a la glucosa (RSV)

A. Introducción y objetivos específicos El resveratrol (RSV), un polifenol de origen vegetal y potencial activador de la sirtuina de mamíferos, Sirt1, ha demostrado efectos prometedores sobre la secreción de insulina, la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa y ha prolongado la vida útil de ratones obesos. El RSV es de uso común como suplemento nutricional, pero los estudios formales en humanos son limitados y, en particular, los efectos metabólicos del RSV en humanos aún no se han probado cuidadosamente. La convergencia de una epidemia mundial de diabetes combinada con un marcado aumento en la proporción de ancianos subraya la necesidad de desarrollar nuevos enfoques para mejorar la intolerancia a la glucosa. Por lo tanto, proponemos un estudio del tratamiento del RSV en sujetos mayores con intolerancia a la glucosa (IGT) para determinar si hay una mejora en la tolerancia a la glucosa y los marcadores de resistencia a la insulina, la biogénesis mitocondrial y la función vascular. Esta propuesta se basa en nuestros hallazgos en un NIH P01 recientemente completado sobre marcadores de enfermedades cardiovasculares en adultos mayores con IGT. Nuestra hipótesis es que el RSV tiene el potencial de ejercer importantes efectos metabólicos que pueden probarse de forma directa y segura en sujetos humanos. El creciente cuerpo de evidencia preclínica, así como nuestros propios datos preliminares, brindan un fuerte respaldo para las pruebas formales de los efectos del RSV en varios parámetros metabólicos importantes. Estos estudios propuestos constituyen un paso crítico en la investigación del potencial terapéutico del RSV, además de proporcionar información sobre los mecanismos relevantes.

Objetivos específicos: Proponemos un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 6 semanas de duración, de RSV en adultos mayores (edad 50-80 años, n=38) con IGT, con los siguientes objetivos:

Objetivo específico 1: Evaluar los efectos del RSV (2 g/día) sobre la tolerancia a comidas mixtas en sujetos con intolerancia a la glucosa relacionada con la edad. En nuestros estudios anteriores, desarrollamos un protocolo estándar de comidas mixtas para evaluar los cambios posprandiales en glucosa, insulina y lípidos. Aplicaremos este protocolo para estudiar una cohorte de adultos mayores con intolerancia a la glucosa en un estudio cruzado doble ciego controlado con placebo del tratamiento del RSV. Los resultados metabólicos incluirán el área bajo la curva (AUC) de la glucosa después de las comidas, las estimaciones calculadas de la sensibilidad a la insulina y la secreción de insulina y los niveles circulantes de ácidos grasos libres y triglicéridos. Este estudio será el primero en documentar los efectos del RSV sobre la intolerancia a la glucosa en humanos y proporcionará información crítica necesaria para informar futuras investigaciones clínicas y mecánicas. Presumimos que el tratamiento con RSV dará como resultado una mejora en la tolerancia a las comidas mixtas, a través de los efectos sobre la secreción de insulina, la acción de la insulina o ambas, en sujetos con intolerancia a la glucosa relacionada con la edad.

Objetivo específico 2: Evaluar los efectos del RSV en la disminución de la biogénesis mitocondrial relacionada con la edad. En modelos animales, se ha demostrado que el RSV mejora la biogénesis mitocondrial, lo que puede ocurrir a través de la activación de Sirt1, que es un regulador importante del metabolismo energético celular a través de PGC-1α (coactivador-1 alfa del receptor activado por el proliferador de peroxisomas). Evaluaremos esto directamente midiendo la expresión de ARNm mitocondrial y el número de copias de ADN en el músculo obtenido de los participantes después del tratamiento con RSV en comparación con el placebo. Los estudios de morfología mitocondrial y actividad enzimática se realizarán en colaboración con el Dr. Sreekumaran Nair (Clínica Mayo), experto en fisiología mitocondrial. Presumimos que el tratamiento con RSV dará como resultado una mejora en el número y la función mitocondrial, que es un mecanismo potencial para mejorar la sensibilidad a la insulina que puede ocurrir con el tratamiento con RSV.

Objetivo específico 3: Evaluar los efectos del RSV sobre la función endotelial en ayunas y después de las comidas. Dado que también se ha informado que el tratamiento con RSV tiene efectos cardiovasculares beneficiosos, incluida una mejor reactividad vascular, estudiaremos la función endotelial in vivo. Utilizaremos tonometría arterial periférica de hiperemia reactiva para evaluar la vasodilatación dependiente del endotelio en sujetos de estudio antes y después del tratamiento con RSV, tanto en ayunas como posprandial. También se evaluará el índice de aumento, una medida de la rigidez arterial. Nuestra hipótesis es que el tratamiento crónico con RSV dará como resultado una mejora en la función endotelial a través de efectos vasculares directos, que pueden estar mediados por una mayor disponibilidad de óxido nítrico, una reducción del estrés oxidativo y/o como consecuencia de una mejora en el metabolismo de la glucosa.