A rezveratrol kísérleti vizsgálata csökkent glükóztoleranciájú idős felnőtteknél (RSV)

A. Bevezetés és konkrét célok A resveratrol (RSV), egy növényi eredetű polifenol és az emlős szirtuin, a Sirt1 potenciális aktivátora ígéretes hatást mutatott az inzulinszekrécióra, az inzulinérzékenységre és a glükóztoleranciára, és meghosszabbította az elhízott egerek élettartamát. Az RSV-t általánosan használják táplálék-kiegészítőként, de az embereken végzett formális vizsgálatok korlátozottak, és különösen az RSV emberre gyakorolt ​​​​metabolikus hatásait még gondosan tesztelni kell. A cukorbetegség világméretű járványának konvergenciája, valamint az idősek arányának jelentős növekedése rámutat arra, hogy új megközelítéseket kell kidolgozni a glükóz intolerancia javítására. Ezért azt javasoljuk, hogy tanulmányozzák az RSV-kezelést idősebb, csökkent glükóztoleranciában (IGT) szenvedő alanyokon, hogy megállapítsák, javult-e a glükóztolerancia, valamint az inzulinrezisztencia, a mitokondriális biogenezis és az érrendszeri funkciók markerei. Ez a javaslat a közelmúltban elkészült NIH P01 eredményeinkre épül, amelyek az IGT-ben szenvedő idősebb felnőttek szív- és érrendszeri betegségeinek markereire vonatkoznak. Az a hipotézisünk, hogy az RSV potenciálisan fontos metabolikus hatásokat fejt ki, amelyek közvetlenül és biztonságosan tesztelhetők embereken. Az egyre növekvő preklinikai bizonyítékok, valamint saját előzetes adataink erős alátámasztást nyújtanak az RSV-hatások formális vizsgálatához számos fontos metabolikus paraméterre vonatkozóan. Ezek a javasolt vizsgálatok kritikus lépést jelentenek az RSV terápiás potenciáljának vizsgálatában, valamint betekintést nyújtanak a releváns mechanizmusokba.

Konkrét célok: Javasolunk egy 6 hetes randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos keresztezett RSV-vizsgálatot idősebb felnőtteknél (50-80 év, n=38) IGT-vel, a következő célokkal:

1. specifikus cél: Az RSV (2 g/nap) hatásának felmérése a vegyes étkezési toleranciára korfüggő glükóz intoleranciában szenvedő alanyoknál. Korábbi vizsgálataink során standard vegyes étkezési protokollt dolgoztunk ki a glükóz, inzulin és lipidek étkezés utáni változásainak értékelésére. Ezt a protokollt fogjuk alkalmazni a csökkent glükóztoleranciával rendelkező idősebb felnőttek csoportjának vizsgálatára az RSV-kezelés kettős-vak, placebo-kontrollos keresztezett vizsgálatában. A metabolikus eredmények magukban foglalják az étkezés utáni glükóz görbe alatti területét (AUC), az inzulinérzékenység és inzulinszekréció számított becsléseit, valamint a keringő szabad zsírsavak és trigliceridek szintjét. Ez a tanulmány lesz az első, amely dokumentálja az RSV emberi glükóz intoleranciára gyakorolt ​​hatását, és kritikus információkat fog nyújtani a jövőbeli klinikai és mechanikai vizsgálatokhoz. Feltételezzük, hogy az RSV-kezelés javítja a vegyes étkezési toleranciát az inzulinszekrécióra, az inzulinhatásra vagy mindkettőre gyakorolt ​​hatáson keresztül az életkorral összefüggő glükóz intoleranciában szenvedő betegeknél.

2. specifikus cél: Az RSV hatásainak felmérése a mitokondriális biogenezis életkorral összefüggő hanyatlására. Állatmodellekben kimutatták, hogy az RSV fokozza a mitokondriális biogenezist, ami a Sirt1 aktiválásán keresztül fordulhat elő, amely a PGC-1α (peroxiszóma-proliferátor által aktivált receptor-γ koaktivátor-1 alfa) révén a sejtenergia-anyagcsere fontos szabályozója. Ezt közvetlenül úgy értékeljük, hogy mérjük a mitokondriális mRNS-expressziót és a DNS-kópiaszámot az RSV-kezelést követően a résztvevőktől kapott izomzatban, összehasonlítva a placebóval. A mitokondriális morfológiai és enzimaktivitási vizsgálatokat Dr. Sreekumaran Nairrel (Mayo Clinic) együttműködve végezzük, aki a mitokondriális fiziológia szakértője. Feltételezzük, hogy az RSV-kezelés a mitokondriális szám és a funkció javulását eredményezi, ami az RSV-kezelés során előforduló inzulinérzékenység javulásának lehetséges mechanizmusa.

3. specifikus cél: Az RSV éhgyomri és étkezés utáni endothel funkcióra gyakorolt ​​hatásának felmérése. Mivel az RSV-kezelésnek jótékony szív- és érrendszeri hatásairól is beszámoltak, ideértve a vaszkuláris reaktivitás javulását is, az endothel funkciót in vivo vizsgáljuk. Reaktív hiperémiás perifériás artériás tonometriát fogunk alkalmazni az endothel-függő értágulat felmérésére a vizsgálati alanyokban az RSV-kezelés előtt és után, mind éhgyomri, mind étkezés utáni állapotban. Az artériás merevség mértékét, az augmentációs indexet is értékeljük. Feltételezzük, hogy a krónikus RSV-kezelés az endothel funkció javulását eredményezi a közvetlen vaszkuláris hatásokon keresztül, ami a nitrogén-monoxid fokozott hozzáférhetőségén, az oxidatív stressz csökkentésén és/vagy a glükóz-anyagcsere javulásának következményeként közvetíthető.