CYP19A1 (Cytochrome P450 Family 19 Subfamily A Member 1) テストステロン療法に対する反応の遺伝子と薬理遺伝学

エストロゲンは、男性の骨格を調節する主要なホルモンとして認識されています。 男性のエストロゲンは、主に酵素アロマターゼによるテストステロンのエストラジオールへの変換に由来します。 アロマターゼ遺伝子 (CYP19A1) の多型は、さまざまな酵素活性をもたらすことが報告されており、その結果、バリアント間でさまざまなホルモン プロファイルと骨ミネラル密度 (BMD) の違いが生じます。 これらの多型は、閉経後の女性のホルモン療法に反応した BMD の変化や、乳がんの女性のアロマターゼ阻害剤による骨量減少にも影響を与えることがわかりました。 これらの同じ多型が、テストステロンを投与された性腺機能低下症の男性のテストステロン療法に対する骨格反応にも影響を与える可能性があります。

テストステロン療法について説明されている副作用の中で、前立腺関連のイベントとヘマトクリットの増加は、より一般的で潜在的に深刻な副作用として表されています. ただし、これらの副作用はすべての人に影響を与えるわけではなく、患者の特定のサブグループがこれらの副作用を起こしやすいことを示唆しています. CYP19A1 遺伝子の多型は、さまざまな基質および産物の蓄積をもたらすバリアント間の活性の違いをもたらすため、研究者は、これらの多型が骨格反応およびおそらくテストステロン療法の副作用に対する感受性に影響を与えるという仮説を立てています。 したがって、この提案の目的は: (1) 低テストステロンの男性患者におけるテストステロンに対する骨格応答に対する CYP19A1 遺伝子の多型の影響を評価すること、(2) 感受性に対する CYP19A1 遺伝子の多型の影響を評価すること(3) 臨床的に重要な CYP19A1 遺伝子多型におけるアロマターゼ酵素の機能活性の変化を評価すること。 研究者らは、105 人の患者をテストステロン cypionate 200 mg IM で 2 週間ごとに 18 か月の治療期間にわたって治療することを提案しています。 研究者は、二重エネルギー X 線吸収測定法、骨代謝回転のマーカー、ヘマトクリット、前立腺特異抗原 (PSA)、前立腺容積およびホルモンアッセイによる BMD の連続測定を行います。 テストステロン治療によるBMDおよび骨代謝回転のマーカーの変化は、異なるCYP19A1遺伝子型間で比較されます。 研究者はまた、異なる CYP19A1 遺伝子型間でヘマトクリット、PSA、および前立腺容積の変化を比較します。 バリアント間の機能活性の変化は、臍周囲脂肪生検から得られた脂肪組織の CYP19 遺伝子発現研究、およびアロマターゼ活性の代理マーカーであるエストラジオールとテストステロンの比率の変化によって評価されます。 研究者らは、活性が増加したバリアントは、活性の低いバリアントよりもエストラジオール レベルが比較的高く、その結果、BMD がより大きく増加すると予測しています。 一方、活性の低いバリアントは、テストステロンのレベルが他のバリアントよりも比較的高く、ヘマトクリットの増加が大きくなります。 一方、エストラジオールとテストステロンの比率が高いバリアントは、治療により PSA と前立腺容積がより大きく増加します。

テストステロン欠乏症の発生率は、老化と併存疾患の存在により上昇し、男性の性腺機能低下症は、ほとんどの場合、さまざまな併存疾患を持つ高齢者である VA クリニックに通う患者の間で一般的な問題の 1 つになります。 実際、多数の VA 患者がすでに性腺機能低下症のためにテストステロンを服用しており、そのうちのいくつかは主に骨量の減少を防ぐためです。 これらの患者の一部は、潜在的な深刻な副作用にさらされている間、薬から利益を得られない可能性があります. この提案の結果は、反応の悪い人や深刻な副作用を起こしやすい人から、反応の良い人までの遺伝的プロファイルを特定するものであり、遺伝子プロファイリングが研究の一部になると、男性の退役軍人や一般的に性腺機能低下症の患者の将来のケアに影響を与える可能性があります。ケアの標準。