CYP19A1 (Cytochrom P450 rodzina 19 podrodzina A członek 1) gen i farmakogenetyka odpowiedzi na terapię testosteronem

Estrogen zyskuje uznanie jako główny hormon regulujący męski układ kostny. Estrogen u mężczyzn pochodzi głównie z konwersji testosteronu do estradiolu przez enzym aromatazę. Donoszono, że polimorfizmy genu aromatazy (CYP19A1) skutkują zmienną aktywnością enzymu, co skutkuje zmiennym profilem hormonalnym i różnicami w gęstości mineralnej kości (BMD) między wariantami. Stwierdzono również, że te polimorfizmy wpływają na zmiany BMD w odpowiedzi na terapię hormonalną u kobiet po menopauzie oraz utratę kości spowodowaną inhibitorami aromatazy u kobiet z rakiem piersi. Możliwe, że te same polimorfizmy będą również wpływać na odpowiedź szkieletu na terapię testosteronem u mężczyzn z hipogonadyzmem, którym podawano testosteron.

Wśród działań niepożądanych opisanych w przypadku terapii testosteronem zdarzenia związane z prostatą i wzrost hematokrytu stanowią bardziej powszechne i potencjalnie poważniejsze działania niepożądane. Jednak te działania niepożądane nie dotyczą wszystkich, co sugeruje, że pewna podgrupa pacjentów jest predysponowana do tych działań niepożądanych. Ponieważ polimorfizmy w genie CYP19A1 skutkują różnicami w aktywności między wariantami prowadzącymi do zmiennej akumulacji substratu i produktu, badacze wysuwają hipotezę, że te polimorfizmy wpłyną na odpowiedź szkieletu i być może podatność na skutki uboczne terapii testosteronem. Zatem celami tej propozycji są: (1) Ocena wpływu polimorfizmów w genie CYP19A1 na odpowiedź szkieletową na testosteron u pacjentów płci męskiej z niskim poziomem testosteronu, (2) Ocena wpływu polimorfizmów w genie CYP19A1 na podatność na skutki uboczne terapii testosteronem, (3) Ocena zmian funkcjonalnej aktywności enzymu aromatazy w klinicznie istotnych polimorfizmach genu CYP19A1. Badacze proponują leczenie 105 pacjentów cypionianem testosteronu w dawce 200 mg IM co 2 tygodnie przez 18 miesięcy. Badacze wykonają seryjne pomiary BMD za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii, markerów obrotu kostnego, hematokrytu, swoistego antygenu prostaty (PSA), objętości prostaty i testów hormonalnych. Zmiany w BMD i markerach obrotu kostnego podczas leczenia testosteronem zostaną porównane między różnymi genotypami CYP19A1. Badacze porównają również zmiany hematokrytu, PSA i objętości gruczołu krokowego wśród różnych genotypów CYP19A1. Zmiany w aktywności funkcjonalnej pomiędzy wariantami zostaną ocenione przez badania ekspresji genu CYP19 w tkankach tłuszczowych uzyskanych z biopsji tłuszczu okołopępkowego oraz przez zmiany stosunku estradiolu do testosteronu, zastępczego markera aktywności aromatazy. Badacze przewidują, że warianty o zwiększonej aktywności będą miały stosunkowo wyższy poziom estradiolu niż warianty mniej aktywne, co spowoduje większe przyrosty BMD. Tymczasem mniej aktywne warianty będą miały stosunkowo wyższy poziom testosteronu niż inne warianty i będą miały większe przyrosty hematokrytu. Z drugiej strony warianty związane z wyższym stosunkiem estradiolu do testosteronu będą doświadczać większego wzrostu PSA i objętości prostaty podczas terapii.

Częstość występowania niedoboru testosteronu rośnie wraz z wiekiem i obecnością chorób współistniejących, co sprawia, że ​​hipogonadyzm u mężczyzn jest jednym z powszechnych problemów wśród pacjentów leczonych w klinikach VA, którzy w większości są osobami starszymi z różnymi chorobami współistniejącymi. Rzeczywiście, duża liczba pacjentów z VA już przyjmuje testosteron z powodu hipogonadyzmu, niektórzy z nich przede wszystkim w celu zapobiegania dalszej utracie masy kostnej. Możliwe, że niektórzy z tych pacjentów nie odniosą korzyści z leku, jednocześnie narażając ich na potencjalne poważne skutki uboczne. Wyniki tej propozycji umożliwią zidentyfikowanie profili genetycznych osób z dobrą reakcją na leczenie, od tych, które mogą być bardziej podatne na poważne skutki uboczne, a zatem mogą mieć wpływ na przyszłą opiekę nad weteranami płci męskiej i ogólnie pacjentami z hipogonadyzmem, gdy profilowanie genetyczne stanie się częścią standard opieki.