CYP19A1 (Cytochrome P450 Family 19 Subfamily A Member 1) Gène et pharmacogénétique de la réponse au traitement par la testostérone

L'œstrogène est de plus en plus reconnu comme l'hormone principale qui régule le squelette masculin. L'œstrogène chez les hommes provient principalement de la conversion de la testostérone en œstradiol par l'enzyme aromatase. Il a été rapporté que les polymorphismes du gène de l'aromatase (CYP19A1) entraînent une activité enzymatique variable entraînant un profil hormonal variable et des différences de densité minérale osseuse (DMO) entre les variantes. On a également constaté que ces polymorphismes influençaient les modifications de la DMO en réponse à l'hormonothérapie chez les femmes ménopausées et la perte osseuse due aux inhibiteurs de l'aromatase chez les femmes atteintes d'un cancer du sein. Il est possible que ces mêmes polymorphismes influencent également la réponse du squelette au traitement par la testostérone chez les hommes hypogonadiques recevant de la testostérone.

Parmi les effets secondaires décrits pour la thérapie à la testostérone, les événements liés à la prostate et une augmentation de l'hématocrite représentent les effets secondaires les plus courants et potentiellement les plus graves. Cependant, ces effets secondaires n'affectent pas tout le monde, suggérant qu'un certain sous-groupe de patients est prédisposé à ces effets secondaires. Étant donné que les polymorphismes du gène CYP19A1 entraînent des différences d'activité entre les variantes conduisant à une accumulation variable de substrat et de produit, les chercheurs émettent l'hypothèse que ces polymorphismes influenceront la réponse squelettique et peut-être la sensibilité aux effets secondaires de la thérapie à la testostérone. Ainsi, les objectifs de ce projet sont : (1) Évaluer l'influence des polymorphismes du gène CYP19A1 sur la réponse squelettique à la testostérone chez les patients masculins ayant un faible taux de testostérone, (2) Évaluer l'influence des polymorphismes du gène CYP19A1 sur la susceptibilité aux effets secondaires de la thérapie à la testostérone, (3) Évaluer les modifications de l'activité fonctionnelle de l'enzyme aromatase dans les polymorphismes du gène CYP19A1 cliniquement significatifs. Les investigateurs proposent de traiter 105 patients avec du cypionate de testostérone 200 mg IM toutes les 2 semaines pendant une période de traitement de 18 mois. Les chercheurs effectueront des mesures en série de la DMO par absorptiométrie à rayons X à double énergie, des marqueurs du remodelage osseux, de l'hématocrite, de l'antigène spécifique de la prostate (PSA), du volume de la prostate et des dosages hormonaux. Les modifications de la DMO et des marqueurs du remodelage osseux avec un traitement à la testostérone seront comparées entre les différents génotypes CYP19A1. Les chercheurs compareront également les changements d'hématocrite, de PSA et de volume de la prostate parmi les différents génotypes CYP19A1. Les changements d'activité fonctionnelle parmi les variants seront évalués par des études d'expression du gène CYP19 sur les tissus adipeux obtenus à partir de biopsies de graisse périombilicale, et par des changements du rapport in estradiol/testostérone, un marqueur de substitution pour l'activité de l'aromatase. Les chercheurs prévoient que les variantes avec une augmentation de l'activité auront des niveaux d'estradiol relativement plus élevés que les variantes moins actives, ce qui entraînera des augmentations plus importantes de la DMO. Pendant ce temps, les variantes moins actives auront des niveaux de testostérone relativement plus élevés que les autres variantes et auront des augmentations plus importantes de l'hématocrite. D'autre part, les variants associés à un rapport estradiol/testostérone plus élevé connaîtront des augmentations plus importantes du PSA et du volume de la prostate avec le traitement.

L'incidence de la carence en testostérone augmente avec le vieillissement et la présence de conditions comorbides faisant de l'hypogonadisme masculin l'un des problèmes courants chez les patients fréquentant les cliniques VA qui, pour la plupart, sont des personnes âgées atteintes de diverses conditions comorbides. En effet, un grand nombre de patients AV prennent déjà de la testostérone pour l'hypogonadisme, certains d'entre eux principalement pour prévenir une nouvelle perte osseuse. Il est possible que certains de ces patients ne tirent pas profit du médicament tout en les soumettant à des effets secondaires potentiellement graves. Les résultats de cette proposition identifieront les profils génétiques des répondeurs favorables des mauvais répondeurs ou de ceux qui pourraient être plus sujets à des effets secondaires graves, ce qui pourrait avoir un impact sur les soins futurs des hommes vétérans et des patients hypogonadiques en général, une fois que le profilage génétique fera partie du norme de soins.