CYP19A1 (Cytokrom P450 Familie 19 Underfamilie A Medlem 1) Gen og farmakogenetikk for respons på testosteronterapi

Østrogen har blitt anerkjent som det primære hormonet som regulerer det mannlige skjelettet. Østrogen hos menn er hovedsakelig avledet fra omdannelsen av testosteron til østradiol av enzymet aromatase. Polymorfismer av aromatasegenet (CYP19A1) er rapportert å resultere i variabel enzymaktivitet som resulterer i variabel hormonprofil og forskjeller i bentetthet (BMD) blant variantene. Disse polymorfismene ble også funnet å påvirke endringer i BMD som respons på hormonbehandling hos postmenopausale kvinner og bentap fra aromatasehemmere hos kvinner med brystkreft. Det er mulig at de samme polymorfismene også vil påvirke skjelettresponsen på testosteronbehandling hos hypogonadale menn som får testosteron.

Blant bivirkningene beskrevet for testosteronbehandling er prostata-relaterte hendelser og en økning i hematokrit som de vanligste og potensielt mer alvorlige bivirkningene. Disse bivirkningene påvirker imidlertid ikke alle, noe som tyder på at en viss undergruppe av pasienter er disponert for disse bivirkningene. Fordi polymorfismer i CYP19A1-genet resulterer i forskjeller i aktivitet mellom varianter som fører til variabel substrat- og produktakkumulering, antar etterforskerne at disse polymorfismene vil påvirke skjelettresponsen og kanskje mottakelighet for bivirkninger fra testosteronterapi. Derfor er målene med dette forslaget: (1) Å evaluere påvirkningen av polymorfismer i CYP19A1-genet på skjelettresponsen på testosteron hos mannlige pasienter med lavt testosteronnivå, (2) å evaluere påvirkningen av polymorfismer i CYP19A1-genet på følsomheten til bivirkninger fra testosteronterapi, (3) For å evaluere endringene i funksjonell aktivitet av aromatase-enzymet i klinisk signifikante CYP19A1-genpolymorfismer. Etterforskerne foreslår å behandle 105 pasienter med testosteron cypionate 200 mg IM hver 2. uke i en 18-måneders behandlingsperiode. Etterforskerne vil gjøre seriemålinger av BMD ved hjelp av dobbeltenergi røntgenabsorptiometri, markører for beinomsetning, hematokrit, prostataspesifikt antigen (PSA), prostatavolum og hormonelle analyser. Endringer i BMD og markører for beinomsetning med testosteronbehandling vil bli sammenlignet mellom de forskjellige CYP19A1-genotypene. Etterforskerne vil også sammenligne endringer i hematokrit, PSA og prostatavolum blant de forskjellige CYP19A1-genotypene. Endringer i funksjonell aktivitet blant variantene vil bli evaluert av CYP19-genekspresjonsstudier på fettvevet oppnådd fra periumbilical fettbiopsier, og ved endringer i forholdet mellom østradiol og testosteron, en surrogatmarkør for aromataseaktivitet. Etterforskerne forventer at varianter med økt aktivitet vil ha relativt høyere østradiolnivåer enn mindre aktive varianter, noe som resulterer i større økninger i BMD. I mellomtiden vil mindre aktive varianter ha relativt høyere nivåer av testosteron enn andre varianter og ha større økninger i hematokrit. På den annen side vil varianter assosiert med høyere forhold mellom østradiol og testosteron oppleve større økning i PSA og prostatavolum med terapi.

Forekomsten av testosteronmangel øker med aldring og tilstedeværelsen av komorbide tilstander som gjør mannlig hypogonadisme til et av de vanlige problemene blant pasienter som går på VA-klinikkene som for det meste er eldre med ulike komorbide tilstander. Faktisk tar et stort antall VA-pasienter allerede testosteron for hypogonadisme, noen av dem først og fremst for å forhindre ytterligere bentap. Det er mulig at noen av disse pasientene ikke drar nytte av stoffet mens de utsetter dem for potensielle alvorlige bivirkninger. Resultatene fra dette forslaget vil identifisere de genetiske profilene til gunstige respondere fra dårlige respondere eller de som kan være mer utsatt for alvorlige bivirkninger, og kan derfor påvirke fremtidig omsorg for mannlige veteraner og hypogonadale pasienter generelt, når genetisk profilering blir en del av velferdstandard.