CYP19A1 (Cytokrom P450 Familj 19 Underfamilj A Medlem 1) Gen och farmakogenetik för svar på testosteronterapi

Östrogen har vunnit erkännande som det primära hormonet som reglerar det manliga skelettet. Östrogen hos män härrör huvudsakligen från omvandlingen av testosteron till östradiol av enzymet aromatas. Polymorfismer av aromatasgenen (CYP19A1) har rapporterats resultera i variabel enzymaktivitet som resulterar i varierande hormonell profil och skillnader i benmineraltäthet (BMD) bland varianterna. Dessa polymorfismer visade sig också påverka förändringar i BMD som svar på hormonbehandling hos postmenopausala kvinnor och benförlust från aromatashämmare hos kvinnor med bröstcancer. Det är möjligt att samma polymorfismer också kommer att påverka skelettets respons på testosteronterapi hos hypogonadala män som får testosteron.

Bland de biverkningar som beskrivs för testosteronbehandling är prostatarelaterade händelser och en ökning av hematokrit de vanligaste och potentiellt allvarligare biverkningarna. Dessa biverkningar påverkar dock inte alla, vilket tyder på att en viss undergrupp av patienter är predisponerade för dessa biverkningar. Eftersom polymorfismer i CYP19A1-genen resulterar i skillnader i aktivitet mellan varianter som leder till variabla substrat- och produktackumulering, antar utredarna att dessa polymorfismer kommer att påverka skelettets respons och kanske känsligheten för biverkningar från testosteronterapi. Sålunda är syftena med detta förslag: (1) Att utvärdera inverkan av polymorfismer i CYP19A1-genen på skelettets respons på testosteron hos manliga patienter med lågt testosteronnivå, (2) Att utvärdera inverkan av polymorfismer i CYP19A1-genen på känsligheten. till biverkningar från testosteronterapi, (3) Att utvärdera förändringarna i funktionell aktivitet av aromatasenzymet i kliniskt signifikanta CYP19A1-genpolymorfismer. Utredarna föreslår att 105 patienter ska behandlas med testosteron cypionat 200 mg IM varannan vecka under en 18-månaders behandlingsperiod. Utredarna kommer att göra seriemätningar av BMD genom dubbelenergiröntgenabsorptiometri, markörer för benomsättning, hematokrit, prostataspecifikt antigen (PSA), prostatavolym och hormonella analyser. Förändringar i BMD och markörer för benomsättning med testosteronbehandling kommer att jämföras mellan de olika CYP19A1-genotyperna. Utredarna kommer också att jämföra förändringar i hematokrit, PSA och prostatavolym mellan de olika CYP19A1-genotyperna. Förändringar i funktionell aktivitet bland varianterna kommer att utvärderas genom CYP19-genexpressionsstudier på fettvävnader erhållna från periumbilical fettbiopsier, och genom förändringar i förhållandet mellan östradiol och testosteron, en surrogatmarkör för aromatasaktivitet. Utredarna förutser att varianter med ökad aktivitet kommer att ha relativt högre östradiolnivåer än mindre aktiva varianter, vilket resulterar i större ökningar av BMD. Samtidigt kommer mindre aktiva varianter att ha relativt högre nivåer av testosteron än andra varianter och ha större ökningar i hematokrit. Å andra sidan kommer varianter associerade med högre östradiol till testosteronförhållande att uppleva större ökningar av PSA och prostatavolym med terapi.

Förekomsten av testosteronbrist ökar med åldrandet och förekomsten av komorbida tillstånd, vilket gör manlig hypogonadism till ett av de vanligaste problemen bland patienter som går på VA-mottagningarna och som till största delen är äldre med olika komorbida tillstånd. Faktum är att ett stort antal VA-patienter redan tar testosteron för hypogonadism, några av dem främst för att förhindra ytterligare benförlust. Det är möjligt att vissa av dessa patienter inte drar nytta av läkemedlet samtidigt som de utsätts för potentiella allvarliga biverkningar. Resultaten från detta förslag kommer att identifiera de genetiska profilerna för gynnsamma svarspersoner från dåliga svarspersoner eller de som kan vara mer benägna att få allvarliga biverkningar, vilket kan påverka den framtida vården av manliga veteraner och hypogonadala patienter i allmänhet, när genetisk profilering väl blir en del av vårdstandard.