CYP19A1 (Cytochrom P450 Familie 19 Unterfamilie A Mitglied 1) Gen und Pharmakogenetik des Ansprechens auf die Testosterontherapie

Östrogen wurde als das primäre Hormon anerkannt, das das männliche Skelett reguliert. Östrogen bei Männern wird hauptsächlich aus der Umwandlung von Testosteron in Östradiol durch das Enzym Aromatase gewonnen. Es wurde berichtet, dass Polymorphismen des Aromatase-Gens (CYP19A1) zu einer variablen Enzymaktivität führen, was zu einem variablen Hormonprofil und Unterschieden in der Knochenmineraldichte (BMD) zwischen den Varianten führt. Es wurde auch festgestellt, dass diese Polymorphismen Veränderungen der BMD als Reaktion auf eine Hormontherapie bei postmenopausalen Frauen und Knochenverlust durch Aromatasehemmer bei Frauen mit Brustkrebs beeinflussen. Es ist möglich, dass dieselben Polymorphismen auch die Reaktion des Skeletts auf eine Testosterontherapie bei Männern mit Hypogonadismus, denen Testosteron verabreicht wird, beeinflussen.

Unter den Nebenwirkungen, die für die Testosterontherapie beschrieben wurden, sind Prostata-bezogene Ereignisse und ein Anstieg des Hämatokrits die häufigsten und potenziell schwerwiegenderen Nebenwirkungen. Diese Nebenwirkungen betreffen jedoch nicht jeden, was darauf hindeutet, dass eine bestimmte Untergruppe von Patienten für diese Nebenwirkungen prädisponiert ist. Da Polymorphismen im CYP19A1-Gen zu Unterschieden in der Aktivität zwischen Varianten führen, die zu einer variablen Substrat- und Produktakkumulation führen, nehmen die Forscher an, dass diese Polymorphismen die Reaktion des Skeletts und möglicherweise die Anfälligkeit für Nebenwirkungen einer Testosterontherapie beeinflussen. Daher sind die Ziele dieses Vorschlags: (1) Bewertung des Einflusses von Polymorphismen im CYP19A1-Gen auf die skelettale Reaktion auf Testosteron bei männlichen Patienten mit niedrigem Testosteron, (2) Bewertung des Einflusses von Polymorphismen im CYP19A1-Gen auf die Empfindlichkeit zu Nebenwirkungen einer Testosterontherapie, (3) Um die Veränderungen der funktionellen Aktivität des Aromataseenzyms bei klinisch signifikanten CYP19A1-Genpolymorphismen zu bewerten. Die Forscher schlagen vor, 105 Patienten mit Testosteroncypionat 200 mg IM alle 2 Wochen über einen Behandlungszeitraum von 18 Monaten zu behandeln. Die Ermittler werden Reihenmessungen der BMD durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie, Knochenumsatzmarker, Hämatokrit, prostataspezifisches Antigen (PSA), Prostatavolumen und Hormontests durchführen. Veränderungen der BMD und Marker des Knochenumsatzes bei Testosteronbehandlung werden zwischen den verschiedenen CYP19A1-Genotypen verglichen. Die Forscher werden auch die Veränderungen des Hämatokrit-, PSA- und Prostatavolumens zwischen den verschiedenen CYP19A1-Genotypen vergleichen. Änderungen der funktionellen Aktivität zwischen den Varianten werden durch CYP19-Genexpressionsstudien an Fettgeweben, die aus periumbilikalen Fettbiopsien gewonnen wurden, und durch Änderungen des Östradiol-zu-Testosteron-Verhältnisses, einem Ersatzmarker für die Aromataseaktivität, bewertet. Die Forscher gehen davon aus, dass Varianten mit erhöhter Aktivität relativ höhere Östradiolspiegel aufweisen als weniger aktive Varianten, was zu größeren Erhöhungen der BMD führt. Unterdessen haben weniger aktive Varianten einen relativ höheren Testosteronspiegel als andere Varianten und einen größeren Hämatokritanstieg. Auf der anderen Seite werden Varianten, die mit einem höheren Östradiol-zu-Testosteron-Verhältnis verbunden sind, einen stärkeren Anstieg des PSA-Werts und des Prostatavolumens mit der Therapie erfahren.

Die Inzidenz von Testosteronmangel steigt mit dem Alter und dem Vorhandensein von Komorbiditäten, was männlichen Hypogonadismus zu einem der häufigsten Probleme bei Patienten macht, die die VA-Kliniken besuchen, die größtenteils ältere Menschen mit verschiedenen Komorbiditäten sind. Tatsächlich nimmt eine große Anzahl von VA-Patienten bereits Testosteron gegen Hypogonadismus ein, einige von ihnen hauptsächlich, um einen weiteren Knochenverlust zu verhindern. Es ist möglich, dass einige dieser Patienten keinen Nutzen aus dem Medikament ziehen, während sie potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen ausgesetzt sind. Die Ergebnisse dieses Vorschlags werden die genetischen Profile von Patienten mit positivem Ansprechen von Patienten mit schlechtem Ansprechen oder solchen, die möglicherweise anfälliger für schwerwiegende Nebenwirkungen sind, identifizieren und können sich somit auf die zukünftige Versorgung männlicher Veteranen und hypogonadaler Patienten im Allgemeinen auswirken, sobald die genetische Profilerstellung Teil davon wird Pflegestandard.