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CYP19A1（细胞色素 P450 家族 19 亚家族 A 成员 1）基因和对睾酮治疗反应的药物遗传学

2019年2月28日 更新者：VA Office of Research and Development

CYP19A1 基因和反应的药物遗传学

睾酮 (T) 替代疗法可防止男性性腺功能减退症患者的骨质流失并缓解与雄激素缺乏相关的症状，但代价是前列腺相关的不良事件和血细胞比容值高于正常值，这可能会导致不良的循环结果。 T 对男性骨骼的大部分影响是通过芳香酶将其转化为雌二醇 (E2) 来介导的。 芳香化酶 (CYP19A1) 基因的遗传变异会导致酶的活性和 E2 和 T 水平发生变化。该项目旨在确定 CYP19A1 基因的遗传变异是否会导致骨骼反应和副作用发生率的差异低 T 患者的 T 治疗。大量男性退伍军人接受 T。该项目的结果将有助于确定哪些患者会从治疗中受益，哪些患者有副作用风险，并且肯定会对未来的护理产生影响这些患者和男性患者一般一旦遗传分析成为护理标准的一部分。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

雌激素作为调节男性骨骼的主要激素已获得认可。 男性体内的雌激素主要来源于芳香化酶将睾酮转化为雌二醇。 据报道，芳香化酶基因 (CYP19A1) 的多态性会导致不同的酶活性，从而导致变异的激素分布和骨矿物质密度 (BMD) 的差异。 还发现这些多态性影响 BMD 的变化，以响应绝经后妇女的激素治疗和乳腺癌妇女的芳香酶抑制剂引起的骨质流失。 这些相同的多态性也可能影响给予睾酮的性腺机能减退男性对睾酮治疗的骨骼反应。

在针对睾酮治疗描述的副作用中，前列腺相关事件和血细胞比容增加代表了更常见和可能更严重的副作用。 然而，这些副作用并不影响每个人，这表明某些亚组患者易患这些副作用。 由于 CYP19A1 基因中的多态性导致导致可变底物和产物积累的变体之间的活性差异，研究人员假设这些多态性将影响骨骼反应，并可能影响对睾酮治疗副作用的易感性。 因此，该提案的目标是：(1) 评估 CYP19A1 基因多态性对低睾酮男性患者骨骼对睾酮反应的影响，(2) 评估 CYP19A1 基因多态性对易感性的影响睾酮治疗的副作用，(3) 评估芳香化酶在临床上显着的 CYP19A1 基因多态性中功能活性的变化。 研究人员建议在 18 个月的治疗期内，每 2 周用 200 mg 肌注环戊丙酸睾酮治疗 105 名患者。 研究人员将通过双能 X 射线吸收测定法、骨转换标志物、血细胞比容、前列腺特异性抗原 (PSA)、前列腺体积和激素测定对 BMD 进行连续测量。 将在不同 CYP19A1 基因型之间比较 BMD 和骨转换标志物与睾酮治疗的变化。 研究人员还将比较不同 CYP19A1 基因型之间血细胞比容、PSA 和前列腺体积的变化。 将通过对从脐周脂肪活组织检查获得的脂肪组织进行 CYP19 基因表达研究，并通过改变雌二醇与睾酮比率（芳香酶活性的替代标记）来评估变体之间功能活性的变化。 研究人员预计，活性增加的变体将比活性较低的变体具有相对更高的雌二醇水平，从而导致 BMD 的更大增量。 同时，较不活跃的变体将比其他变体具有相对更高水平的睾丸激素，并且具有更大的血细胞比容增量。 另一方面，与较高雌二醇与睾酮比率相关的变体将在治疗后经历更大的 PSA 和前列腺体积增加。

睾酮缺乏的发生率随着年龄的增长和合并症的存在而增加，这使得男性性腺功能减退症成为 VA 诊所患者的常见问题之一，这些患者大部分是患有各种合并症的老年人。 事实上，大量 VA 患者已经在服用睾酮治疗性腺功能减退症，其中一些主要是为了防止进一步的骨质流失。 这些患者中的一些可能在使他们遭受潜在的严重副作用的同时并没有从该药物中获益。 该提案的结果将确定从不良反应者或可能更容易出现严重副作用的人中获得有利反应者的基因谱，因此，一旦基因谱分析成为护理标准。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

105

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • New Mexico
      • Albuquerque、New Mexico、美国、87108-5153
        • New Mexico VA Health Care System, Albuquerque, NM
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • Michael E. DeBakey VA Medical Center, Houston, TX

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

36年 至 71年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

男性

描述

纳入标准：

  • 总睾酮水平低的男性退伍军人 (
  • 这些患者必须能走动；愿意并能够提供书面知情同意书。

排除标准：

  • 前列腺癌、乳腺癌病史
  • 睾丸病史
  • 未经治疗的睡眠呼吸暂停
  • 研究者认为可能妨碍受试者完成研究的任何持续疾病
  • 血细胞比容超过 50% 的患者（2010 年内分泌学会指南）
  • 检查时可触及前列腺结节的前列腺相关发现，血清 PSA 为 4.0 ng/ml 或更高，国际前列腺症状评分 >8(9)，超声尿后遗尿 >149 ml，或经直肠超声检查异常
  • 接受雄激素替代疗法、选择性雄激素受体调节剂或非那雄胺的患者

  • 目前正在服用影响骨代谢的药物的患者，例如：

    • 雌激素
    • 选择性雌激素受体调节剂 (SERM)，如雷洛昔芬
    • 使用双膦酸盐（即 利塞膦酸盐、阿仑膦酸盐、唑来膦酸和帕米膦酸盐）
    • 入学后两年内
    • 芳香酶抑制剂
    • GnRH 类似物
    • 糖皮质激素每天至少 5 毫克，持续一个月或更长时间
    • 合成代谢类固醇
    • 地兰亭
    • 华法林
  • 患有已知会干扰骨代谢的疾病的患者，如甲状旁腺功能亢进症、未经治疗的甲状腺功能亢进症、骨软化症、慢性肝病、肾功能衰竭、皮质醇增多症、吸收不良和行动不便
  • 那些目前每天饮酒超过 3 杯的人 (62)。
  • 有记录的冠状动脉疾病史，复发风险高
  • 患有骨质疏松症或腰椎、全股骨或股骨颈的 BMD T 评分为 -2.5 的受试者，以及那些有骨质疏松症相关骨折病史（脊柱、髋部或腕部）或脊柱侧位 X 光片上的椎体畸形的患者作为团队首席调查员的脆性骨折。
  • 记录在案的高复发风险冠状动脉疾病史、深静脉血栓形成史和脑血管事件史。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：其他
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：三倍

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：第 1 支臂：丙酸睾酮
所有符合研究条件的患者都将接受环戊丙酸睾酮
药品：丙酸睾酮

每 2 周通过肌内注射给予 200 mg 环戊丙酸睾酮。

DEPo-睾酮注射液，用于肌肉注射，含有丙酸睾酮，它是雄激素睾酮的油溶性 17 (β)-环戊基丙酸酯。

环戊丙酸睾酮为白色或乳白色结晶性粉末，无臭或接近无臭，在空气中稳定。 不溶于水，易溶于乙醇、氯仿、二恶烷、乙醚，溶于植物油。 丙酸睾酮的化学名称是 androst-4-en-3-one,17-(3-cyclopentyl-1oxopropoxy)-, (178)-。 其分子式为CvH400a，分子量为412.61。

其他名称：
  • 沉积睾酮

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
根据 CYP19A1 基因中的 rs700518 多态性，骨矿物质密度 (BMD) 的百分比变化
大体时间：形成基线至 18 个月
骨密度从基线到 18 个月的百分比变化
形成基线至 18 个月
根据 CYP19A1 基因中的 rs1062033 多态性，骨矿物质密度 (BMD) 的百分比变化
大体时间：基线至 18 个月
骨矿物质密度从基线到 18 个月的百分比变化。
基线至 18 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
根据身体质量指数 (BMI) 的骨矿物质密度百分比变化
大体时间：基线至 18 个月
骨矿物质密度相对于基线的百分比变化
基线至 18 个月
根据 CYP19A1 基因的 rs700518 多态性，前列腺特异性抗原 (PSA) 的百分比变化
大体时间：从基线到 18 个月
PSA 从基线到 18 个月的百分比变化
从基线到 18 个月
根据 CYP19A1 基因的 rs1062033 多态性，前列腺特异性抗原 (PSA) 的百分比变化
大体时间：从基线到 18 个月
18 个月时 PSA 相对于基线的百分比变化
从基线到 18 个月
根据 CYP19A1 基因 700518 多态性的基因型，血细胞比容的百分比变化
大体时间：基线至 18 个月
血细胞比容从基线到 18 个月的百分比变化
基线至 18 个月
根据 CYP19A1 基因的 re1062033 多态性，血细胞比容的百分比变化
大体时间：基线至 18 个月
血细胞比容从基线到 18 个月的百分比变化
基线至 18 个月
根据 CYP19A1 基因的 700518 多态性，血沉棕黄层中芳香酶基因活性的百分比变化
大体时间：基线至 6 个月
从基线到 18 个月的基因表达百分比变化
基线至 6 个月
根据 CYP19A1 基因的 rs700518 多态性，骨转换标记的百分比变化
大体时间：基线至 18 个月
从基线到 18 个月骨转换的百分比变化。
基线至 18 个月
根据 CYP19A1 基因的 rs1062033 多态性，骨转换标记的百分比变化
大体时间：基线至 18 个月
骨转换标志物的百分比变化
基线至 18 个月
根据糖尿病的存在骨矿物质密度的百分比变化
大体时间：基线至 18 个月
骨密度从基线到 18 个月的百分比变化
基线至 18 个月
根据糖尿病的存在骨转换标志物的百分比变化
大体时间：基线至 18 个月
从基线到 18 个月骨转换标志物的百分比变化。
基线至 18 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

VA Office of Research and Development

合作者

Baylor College of Medicine

调查人员

  • 首席研究员：Reina C Villareal, MD、New Mexico VA Health Care System, Albuquerque, NM

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2011年10月1日

初级完成 (实际的)

2016年11月7日

研究完成 (实际的)

2017年11月7日

研究注册日期

首次提交

2011年6月16日

首先提交符合 QC 标准的

2011年6月20日

首次发布 (估计)

2011年6月22日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2019年3月5日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2019年2月28日

最后验证

2019年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • SPLC-001-10S

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

从进行研究的机构、联邦和其他监管机构确保质量的人员将有权访问所有研究数据，例如食品和药物管理局 (FDA) 和数据监测委员会 (DMC)。 收集 38 U.S.C. 所涵盖信息的目的7332 将进行科学研究，参与这项研究的任何人员都不会直接或间接地在此类研究的任何报告中识别任何个体患者或受试者。

唯一将离开 MEDVA MC 的研究数据将通过电子邮件发送给 FDA 和数据监测委员会，并且将仅包括出现副作用的受试者的数据，包括心脏病发作、中风、高血细胞比容、高 PSA、精神问题和其他不良事件，以及他们的测试结果。 18 个 HIPAA 标识符都不会包括在内。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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