CYP19A1 (sytokromi P450 -perheen 19 alaperheen A jäsen 1) Testosteroniterapiaan kohdistuvan vasteen geeni ja farmakogenetiikka

Estrogeeni on saanut tunnustusta ensisijaisena hormonina, joka säätelee miehen luurankoa. Miesten estrogeeni on peräisin pääasiassa aromataasientsyymin testosteronin muuntamisesta estradioliksi. Aromataasigeenin (CYP19A1) polymorfismien on raportoitu johtavan vaihtelevaan entsyymiaktiivisuuteen, mikä johtaa vaihtelevaan hormonaaliseen profiiliin ja eroihin luun mineraalitiheydessä (BMD) varianttien välillä. Näiden polymorfismien havaittiin myös vaikuttavan luun mineraalitiheyden muutoksiin vasteena hormonihoitoon postmenopausaalisilla naisilla ja aromataasi-inhibiittoreiden aiheuttamaan luukattoon rintasyöpää sairastavilla naisilla. On mahdollista, että nämä samat polymorfismit vaikuttavat myös luuston vasteeseen testosteronihoidolle hypogonadaalisilla miehillä, joille annetaan testosteronia.

Testosteronihoidolle kuvattujen sivuvaikutusten joukossa eturauhaseen liittyvät tapahtumat ja hematokriitin nousu ovat yleisempiä ja mahdollisesti vakavampia sivuvaikutuksia. Nämä sivuvaikutukset eivät kuitenkaan koske kaikkia, mikä viittaa siihen, että tietty potilasryhmä on altis näille sivuvaikutuksille. Koska CYP19A1-geenin polymorfismit johtavat vaihteleviin substraattien ja tuotteiden kertymiseen johtavien varianttien aktiivisuuseroihin, tutkijat olettavat, että nämä polymorfismit vaikuttavat luuston vasteeseen ja ehkä herkkyyteen testosteronihoidon sivuvaikutuksille. Tämän ehdotuksen tavoitteet ovat siis: (1) Arvioida CYP19A1-geenin polymorfismien vaikutusta luuston vasteeseen testosteronille miehillä, joilla on alhainen testosteronipitoisuus, (2) arvioida CYP19A1-geenin polymorfismien vaikutusta herkkyyteen. testosteronihoidon sivuvaikutuksiin, (3) Arvioida aromataasientsyymin toiminnallisen aktiivisuuden muutoksia kliinisesti merkittävissä CYP19A1-geenipolymorfismissa. Tutkijat ehdottavat, että 105 potilasta hoidetaan testosteronisypionaatilla 200 mg IM joka 2. viikko 18 kuukauden hoitojakson ajan. Tutkijat tekevät BMD-sarjamittauksia kaksoisenergiaröntgenabsorptiometrialla, luun vaihtuvuuden markkereilla, hematokriitillä, eturauhasspesifisellä antigeenillä (PSA), eturauhasen tilavuudella ja hormonaalisilla määrityksillä. Testosteronihoidon aiheuttamia muutoksia BMD:ssä ja luun vaihtuvuuden markkereissa verrataan eri CYP19A1-genotyyppien kesken. Tutkijat vertaavat myös muutoksia hematokriitissä, PSA:ssa ja eturauhasen tilavuudessa eri CYP19A1-genotyyppien välillä. Muutoksia funktionaalisessa aktiivisuudessa varianttien välillä arvioidaan CYP19-geenin ilmentymistutkimuksilla periumbikaalisista rasvabiopsioista saaduissa rasvakudoksissa sekä estradiolin ja testosteronin suhteen muutoksilla, aromataasiaktiivisuuden korvikemarkkerilla. Tutkijat odottavat, että muunnelmilla, joilla on lisääntynyt aktiivisuus, on suhteellisesti korkeammat estradiolitasot kuin vähemmän aktiivisilla varianteilla, mikä johtaa suurempiin BMD:n kasvuun. Samaan aikaan vähemmän aktiivisilla varianteilla on suhteellisesti korkeammat testosteronitasot kuin muilla varianteilla ja hematokriitti kasvaa enemmän. Toisaalta muunnoksissa, joihin liittyy korkeampi estradiolin suhde testosteroniin, PSA ja eturauhasen tilavuus lisääntyvät enemmän hoidon myötä.

Testosteronin puutteen ilmaantuvuus lisääntyy ikääntymisen ja samanaikaisten sairauksien esiintymisen myötä, mikä tekee miesten hypogonadismista yhden yleisistä ongelmista VA-klinikoilla käyvien potilaiden keskuudessa, jotka ovat suurimmaksi osaksi iäkkäitä, joilla on erilaisia ​​samanaikaisia ​​​​sairauksia. Todellakin, suuri määrä VA-potilaita käyttää jo testosteronia hypogonadismiin, joista osa ensisijaisesti estääkseen lisää luukatoa. On mahdollista, että jotkut näistä potilaista eivät hyödy lääkkeestä, vaikka he altistavat heille mahdollisia vakavia sivuvaikutuksia. Tämän ehdotuksen tulokset tunnistavat suotuisan vasteen saaneiden geneettiset profiilit huonoista vasteista tai sellaisista, jotka saattavat olla alttiimpia vakaville sivuvaikutuksille, joten ne voivat vaikuttaa miesveteraanien ja yleensä hypogonadaalisten potilaiden tulevaan hoitoon, kun geneettinen profilointi tulee osaksi hoidon standardi.