CYP19A1 (Famiglia del citocromo P450 19 Sottofamiglia A Membro 1) Gene e farmacogenetica della risposta alla terapia con testosterone

L'estrogeno ha ottenuto il riconoscimento come l'ormone primario che regola lo scheletro maschile. L'estrogeno nei maschi deriva principalmente dalla conversione del testosterone in estradiolo da parte dell'enzima aromatasi. È stato riportato che i polimorfismi del gene dell'aromatasi (CYP19A1) determinano un'attività enzimatica variabile con conseguente profilo ormonale variabile e differenze nella densità minerale ossea (BMD) tra le varianti. È stato anche scoperto che questi polimorfismi influenzano i cambiamenti della densità minerale ossea in risposta alla terapia ormonale nelle donne in postmenopausa e la perdita ossea dovuta agli inibitori dell'aromatasi nelle donne con carcinoma mammario. È possibile che questi stessi polimorfismi influenzino anche la risposta scheletrica alla terapia con testosterone nei maschi ipogonadici a cui è stato somministrato testosterone.

Tra gli effetti collaterali descritti per la terapia con testosterone, gli eventi correlati alla prostata e un aumento dell'ematocrito rappresentano gli effetti collaterali più comuni e potenzialmente più gravi. Tuttavia, questi effetti collaterali non colpiscono tutti, suggerendo che un certo sottogruppo di pazienti è predisposto a questi effetti collaterali. Poiché i polimorfismi nel gene CYP19A1 determinano differenze di attività tra le varianti che portano a substrato variabile e accumulo di prodotto, i ricercatori ipotizzano che questi polimorfismi influenzeranno la risposta scheletrica e forse la suscettibilità agli effetti collaterali della terapia con testosterone. Pertanto gli obiettivi di questa proposta sono: (1) Valutare l'influenza dei polimorfismi nel gene CYP19A1 sulla risposta scheletrica al testosterone in pazienti maschi con bassi livelli di testosterone, (2) Valutare l'influenza dei polimorfismi nel gene CYP19A1 sulla suscettibilità agli effetti collaterali della terapia con testosterone, (3) Valutare i cambiamenti nell'attività funzionale dell'enzima aromatasi nei polimorfismi del gene CYP19A1 clinicamente significativi. I ricercatori propongono di trattare 105 pazienti con testosterone cypionate 200 mg IM ogni 2 settimane per un periodo di trattamento di 18 mesi. Gli investigatori eseguiranno misurazioni seriali della BMD mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia, marcatori di ricambio osseo, ematocrito, antigene prostatico specifico (PSA), volume della prostata e analisi ormonali. I cambiamenti nella densità minerale ossea e nei marcatori del turnover osseo con il trattamento con testosterone saranno confrontati tra i diversi genotipi di CYP19A1. Gli investigatori confronteranno anche i cambiamenti nell'ematocrito, nel PSA e nel volume della prostata tra i diversi genotipi di CYP19A1. I cambiamenti nell'attività funzionale tra le varianti saranno valutati mediante studi di espressione genica del CYP19 sui tessuti adiposi ottenuti da biopsie di grasso periombelicale, e dai cambiamenti del rapporto tra estradiolo e testosterone, un marcatore surrogato dell'attività dell'aromatasi. I ricercatori prevedono che le varianti con aumento dell'attività avranno livelli di estradiolo relativamente più alti rispetto alle varianti meno attive, con conseguenti maggiori incrementi della densità minerale ossea. Nel frattempo, le varianti meno attive avranno livelli relativamente più alti di testosterone rispetto ad altre varianti e avranno maggiori incrementi dell'ematocrito. D'altra parte, le varianti associate a un rapporto estradiolo/testosterone più elevato sperimenteranno maggiori aumenti del PSA e del volume della prostata con la terapia.

L'incidenza della carenza di testosterone aumenta con l'invecchiamento e la presenza di condizioni di comorbilità che rendono l'ipogonadismo maschile uno dei problemi più comuni tra i pazienti che frequentano le cliniche VA che, per la maggior parte, sono anziani con varie condizioni di comorbilità. In effetti, un gran numero di pazienti affetti da VA sta già assumendo testosterone per l'ipogonadismo, alcuni principalmente per prevenire un'ulteriore perdita ossea. È possibile che alcuni di questi pazienti non traggano beneficio dal farmaco mentre li sottopongono a potenziali gravi effetti collaterali. I risultati di questa proposta identificheranno i profili genetici dei responder favorevoli da quelli con risposta scarsa o quelli che potrebbero essere più inclini a gravi effetti collaterali, quindi, potrebbero avere un impatto sulla futura cura dei veterani maschi e dei pazienti ipogonadici in generale, una volta che la profilazione genetica diventa parte del standard di sicurezza.