Gen CYP19A1 (miembro 1 de la subfamilia A de la familia 19 del citocromo P450) y farmacogenética de la respuesta a la terapia con testosterona

El estrógeno ha ido ganando reconocimiento como la principal hormona que regula el esqueleto masculino. El estrógeno en los hombres se deriva principalmente de la conversión de testosterona en estradiol por la enzima aromatasa. Se ha informado que los polimorfismos del gen de la aromatasa (CYP19A1) dan como resultado una actividad enzimática variable que da como resultado un perfil hormonal variable y diferencias en la densidad mineral ósea (DMO) entre las variantes. También se descubrió que estos polimorfismos influyen en los cambios en la DMO en respuesta a la terapia hormonal en mujeres posmenopáusicas y la pérdida ósea por inhibidores de la aromatasa en mujeres con cáncer de mama. Es posible que estos mismos polimorfismos también influyan en la respuesta esquelética a la terapia con testosterona en varones con hipogonadismo que reciben testosterona.

Entre los efectos secundarios descritos para la terapia con testosterona, los eventos relacionados con la próstata y un aumento en el hematocrito representan los efectos secundarios más comunes y potencialmente más graves. Sin embargo, estos efectos secundarios no afectan a todos, lo que sugiere que un cierto subgrupo de pacientes está predispuesto a estos efectos secundarios. Debido a que los polimorfismos en el gen CYP19A1 dan como resultado diferencias en la actividad entre las variantes que conducen a una acumulación variable de sustrato y producto, los investigadores plantean la hipótesis de que estos polimorfismos influirán en la respuesta esquelética y quizás en la susceptibilidad a los efectos secundarios de la terapia con testosterona. Así, los objetivos de esta propuesta son: (1) Evaluar la influencia de los polimorfismos en el gen CYP19A1 sobre la respuesta esquelética a la testosterona en pacientes masculinos con niveles bajos de testosterona, (2) Evaluar la influencia de los polimorfismos en el gen CYP19A1 sobre la susceptibilidad a los efectos secundarios de la terapia con testosterona, (3) Evaluar los cambios en la actividad funcional de la enzima aromatasa en polimorfismos del gen CYP19A1 clínicamente significativos. Los investigadores proponen tratar a 105 pacientes con cipionato de testosterona, 200 mg IM cada 2 semanas durante un período de tratamiento de 18 meses. Los investigadores realizarán mediciones en serie de la DMO mediante absorciometría de rayos X de energía dual, marcadores de recambio óseo, hematocrito, antígeno prostático específico (PSA), volumen prostático y ensayos hormonales. Los cambios en la DMO y los marcadores de recambio óseo con el tratamiento con testosterona se compararán entre los diferentes genotipos de CYP19A1. Los investigadores también compararán los cambios en el hematocrito, el PSA y el volumen de la próstata entre los diferentes genotipos de CYP19A1. Los cambios en la actividad funcional entre las variantes se evaluarán mediante estudios de expresión del gen CYP19 en los tejidos adiposos obtenidos de biopsias de grasa periumbilical, y mediante cambios en la proporción de estradiol a testosterona, un marcador sustituto de la actividad de la aromatasa. Los investigadores prevén que las variantes con aumento de la actividad tendrán niveles de estradiol relativamente más altos que las variantes menos activas, lo que dará como resultado mayores incrementos en la DMO. Mientras tanto, las variantes menos activas tendrán niveles relativamente más altos de testosterona que otras variantes y tendrán mayores incrementos en el hematocrito. Por otro lado, las variantes asociadas con una proporción más alta de estradiol a testosterona experimentarán mayores aumentos en el PSA y el volumen de la próstata con la terapia.

La incidencia de la deficiencia de testosterona aumenta con el envejecimiento y la presencia de condiciones comórbidas, lo que hace que el hipogonadismo masculino sea uno de los problemas comunes entre los pacientes que asisten a las clínicas de VA que, en su mayoría, son ancianos con varias condiciones comórbidas. De hecho, una gran cantidad de pacientes con VA ya están tomando testosterona para el hipogonadismo, algunos de ellos principalmente para prevenir una mayor pérdida ósea. Es posible que algunos de estos pacientes no se beneficien del fármaco y los sometan a posibles efectos secundarios graves. Los resultados de esta propuesta identificarán los perfiles genéticos de los respondedores favorables de los respondedores pobres o aquellos que podrían ser más propensos a efectos secundarios graves, por lo tanto, pueden afectar la atención futura de los veteranos masculinos y los pacientes con hipogonadismo en general, una vez que el perfil genético se convierta en parte del estándar de cuidado.