CYP19A1 (Citocromo P450 Família 19 Subfamília A Membro 1) Gene e Farmacogenética da Resposta à Terapia com Testosterona

O estrogênio vem ganhando reconhecimento como o principal hormônio que regula o esqueleto masculino. O estrogênio nos homens é derivado principalmente da conversão de testosterona em estradiol pela enzima aromatase. Foi relatado que polimorfismos do gene da aromatase (CYP19A1) resultam em atividade enzimática variável, resultando em perfil hormonal variável e diferenças na densidade mineral óssea (BMD) entre as variantes. Esses polimorfismos também influenciaram as mudanças na DMO em resposta à terapia hormonal em mulheres na pós-menopausa e perda óssea de inibidores de aromatase em mulheres com câncer de mama. É possível que esses mesmos polimorfismos também influenciem a resposta esquelética à terapia com testosterona em homens hipogonádicos que recebem testosterona.

Entre os efeitos colaterais descritos para a terapia com testosterona, eventos relacionados à próstata e aumento do hematócrito representam os efeitos colaterais mais comuns e potencialmente mais graves. No entanto, esses efeitos colaterais não afetam a todos, sugerindo que um determinado subgrupo de pacientes está predisposto a esses efeitos colaterais. Como os polimorfismos no gene CYP19A1 resultam em diferenças na atividade entre as variantes que levam ao acúmulo variável de substrato e produto, os pesquisadores levantam a hipótese de que esses polimorfismos influenciarão a resposta esquelética e talvez a suscetibilidade aos efeitos colaterais da terapia com testosterona. Assim, os objetivos desta proposta são: (1) Avaliar a influência de polimorfismos no gene CYP19A1 na resposta esquelética à testosterona em pacientes do sexo masculino com baixa testosterona, (2) Avaliar a influência de polimorfismos no gene CYP19A1 na suscetibilidade aos efeitos colaterais da terapia com testosterona, (3) Avaliar as mudanças na atividade funcional da enzima aromatase em polimorfismos do gene CYP19A1 clinicamente significativos. Os investigadores propõem tratar 105 pacientes com cipionato de testosterona 200 mg IM a cada 2 semanas por um período de tratamento de 18 meses. Os investigadores farão medições seriadas de DMO por absorciometria de raios-X de dupla energia, marcadores de remodelação óssea, hematócrito, antígeno específico da próstata (PSA), volume da próstata e ensaios hormonais. Alterações na DMO e marcadores de renovação óssea com o tratamento com testosterona serão comparados entre os diferentes genótipos CYP19A1. Os investigadores também irão comparar alterações no hematócrito, PSA e volume da próstata entre os diferentes genótipos CYP19A1. Alterações na atividade funcional entre as variantes serão avaliadas por estudos de expressão do gene CYP19 no tecido adiposo obtido a partir de biópsias de gordura periumbilical, e por alterações na relação entre estradiol e testosterona, um marcador substituto para a atividade da aromatase. Os investigadores antecipam que as variantes com aumento na atividade terão níveis de estradiol relativamente mais altos do que as variantes menos ativas, resultando em maiores incrementos na DMO. Enquanto isso, variantes menos ativas terão níveis relativamente mais altos de testosterona do que outras variantes e terão incrementos maiores no hematócrito. Por outro lado, as variantes associadas com maior proporção de estradiol para testosterona experimentarão maiores aumentos no PSA e no volume da próstata com a terapia.

A incidência de deficiência de testosterona aumenta com o envelhecimento e a presença de comorbidades tornando o hipogonadismo masculino um dos problemas comuns entre os pacientes atendidos nas clínicas VA que, em sua maioria, são idosos com várias comorbidades. De fato, um grande número de pacientes com AV já está tomando testosterona para hipogonadismo, alguns deles principalmente para evitar maior perda óssea. É possível que alguns desses pacientes não se beneficiem da droga enquanto os submetem a potenciais efeitos colaterais graves. Os resultados desta proposta identificarão os perfis genéticos de respondedores favoráveis ​​de respondedores fracos ou aqueles que podem ser mais propensos a efeitos colaterais graves, portanto, podem impactar o futuro atendimento de veteranos do sexo masculino e pacientes hipogonádicos em geral, uma vez que o perfil genético se torna parte do padrão de atendimento.