CYP19A1 (Cytochroom P450 Familie 19 Subfamilie A Lid 1) Gen en farmacogenetica van respons op testosterontherapie

Oestrogeen wordt steeds meer erkend als het primaire hormoon dat het mannelijke skelet reguleert. Oestrogeen bij mannen wordt voornamelijk verkregen door de omzetting van testosteron in estradiol door het enzym aromatase. Van polymorfismen van het aromatase-gen (CYP19A1) is gemeld dat ze resulteren in variabele enzymactiviteit, resulterend in een variabel hormonaal profiel en verschillen in botmineraaldichtheid (BMD) tussen de varianten. Deze polymorfismen bleken ook veranderingen in BMD te beïnvloeden als reactie op hormoontherapie bij postmenopauzale vrouwen en botverlies door aromataseremmers bij vrouwen met borstkanker. Het is mogelijk dat dezelfde polymorfismen ook de respons van het skelet op testosterontherapie beïnvloeden bij hypogonadale mannen die testosteron krijgen.

Van de bijwerkingen die zijn beschreven voor testosterontherapie, zijn prostaatgerelateerde gebeurtenissen en een toename van hematocriet de meest voorkomende en potentieel ernstiger bijwerkingen. Deze bijwerkingen komen echter niet bij iedereen voor, wat suggereert dat een bepaalde subgroep van patiënten vatbaar is voor deze bijwerkingen. Omdat polymorfismen in het CYP19A1-gen leiden tot verschillen in activiteit tussen varianten die leiden tot variabele substraat- en productaccumulatie, veronderstellen de onderzoekers dat deze polymorfismen de skeletrespons en misschien de gevoeligheid voor bijwerkingen van testosterontherapie zullen beïnvloeden. De doelstellingen van dit voorstel zijn dus: (1) evalueren van de invloed van polymorfismen in het CYP19A1-gen op de skeletrespons op testosteron bij mannelijke patiënten met een laag testosterongehalte, (2) evalueren van de invloed van polymorfismen in het CYP19A1-gen op de gevoeligheid tot bijwerkingen van testosterontherapie, (3) Om de veranderingen in functionele activiteit van het aromatase-enzym in klinisch significante CYP19A1-genpolymorfismen te evalueren. De onderzoekers stellen voor om gedurende een behandelperiode van 18 maanden 105 patiënten te behandelen met testosteroncypionaat 200 mg IM elke 2 weken. De onderzoekers zullen seriële metingen van BMD uitvoeren door middel van röntgenabsorptiometrie met dubbele energie, markers van botomzetting, hematocriet, prostaatspecifiek antigeen (PSA), prostaatvolume en hormonale assays. Veranderingen in BMD en markers van botturnover met testosteronbehandeling zullen worden vergeleken tussen de verschillende CYP19A1-genotypes. De onderzoekers zullen ook veranderingen in hematocriet, PSA en prostaatvolume tussen de verschillende CYP19A1-genotypes vergelijken. Veranderingen in functionele activiteit tussen de varianten zullen worden geëvalueerd door CYP19-genexpressiestudies op de vetweefsels verkregen uit periumbilicale vetbiopten, en door veranderingen in de oestradiol-testosteronverhouding, een surrogaatmarker voor aromatase-activiteit. De onderzoekers verwachten dat varianten met verhoogde activiteit relatief hogere oestradiolspiegels zullen hebben dan minder actieve varianten, wat resulteert in grotere toenames in BMD. Ondertussen zullen minder actieve varianten relatief hogere niveaus van testosteron hebben dan andere varianten en grotere toenames in hematocriet hebben. Aan de andere kant zullen varianten die geassocieerd zijn met een hogere oestradiol-testosteronverhouding een grotere toename van PSA en prostaatvolume ervaren met therapie.

De incidentie van testosterondeficiëntie neemt toe met het ouder worden en de aanwezigheid van comorbide aandoeningen, waardoor mannelijk hypogonadisme een van de veelvoorkomende problemen is bij patiënten die de VA-klinieken bezoeken, die voor het grootste deel ouderen zijn met verschillende comorbide aandoeningen. Inderdaad, een groot aantal VA-patiënten gebruikt al testosteron voor hypogonadisme, sommigen voornamelijk om verder botverlies te voorkomen. Het is mogelijk dat sommige van deze patiënten geen baat hebben bij het geneesmiddel, terwijl ze wel worden blootgesteld aan mogelijk ernstige bijwerkingen. De resultaten van dit voorstel zullen de genetische profielen identificeren van gunstige responders van slechte responders of degenen die mogelijk meer vatbaar zijn voor ernstige bijwerkingen, en kunnen dus van invloed zijn op de toekomstige zorg voor mannelijke veteranen en hypogonadale patiënten in het algemeen, zodra genetische profilering onderdeel wordt van de zorgstandaard.