Ген CYP19A1 (Cytochrome P450, семейство 19, подсемейство A, член 1) и фармакогенетика ответа на терапию тестостероном

Эстроген получил признание в качестве основного гормона, который регулирует мужской скелет. Эстроген у мужчин в основном образуется в результате превращения тестостерона в эстрадиол ферментом ароматазой. Сообщалось, что полиморфизмы гена ароматазы (CYP19A1) приводят к различной активности фермента, что приводит к различному гормональному профилю и различиям в минеральной плотности костей (МПКТ) среди вариантов. Было также обнаружено, что эти полиморфизмы влияют на изменения МПКТ в ответ на гормональную терапию у женщин в постменопаузе и на потерю костной массы под действием ингибиторов ароматазы у женщин с раком молочной железы. Возможно, что эти же полиморфизмы будут также влиять на реакцию скелета на терапию тестостероном у мужчин с гипогонадизмом, получающих тестостерон.

Среди побочных эффектов, описанных для терапии тестостероном, явления, связанные с предстательной железой, и повышение гематокрита представляют собой наиболее распространенные и потенциально более серьезные побочные эффекты. Однако эти побочные эффекты возникают не у всех, что позволяет предположить, что определенная подгруппа пациентов предрасположена к этим побочным эффектам. Поскольку полиморфизмы в гене CYP19A1 приводят к различиям в активности между вариантами, ведущими к накоплению различных субстратов и продуктов, исследователи предполагают, что эти полиморфизмы будут влиять на реакцию скелета и, возможно, на восприимчивость к побочным эффектам терапии тестостероном. Таким образом, целями этого предложения являются: (1) оценить влияние полиморфизмов гена CYP19A1 на реакцию скелета на тестостерон у пациентов мужского пола с низким уровнем тестостерона, (2) оценить влияние полиморфизмов гена CYP19A1 на восприимчивость к побочным эффектам терапии тестостероном, (3) оценить изменения функциональной активности фермента ароматазы при клинически значимых полиморфизмах гена CYP19A1. Исследователи предлагают лечить 105 пациентов тестостероном ципионатом по 200 мг внутримышечно каждые 2 недели в течение 18-месячного периода лечения. Исследователи проведут серийные измерения МПК с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, маркеров метаболизма костной ткани, гематокрита, простат-специфического антигена (ПСА), объема простаты и гормональных анализов. Изменения BMD и маркеров метаболизма костной ткани при лечении тестостероном будут сравниваться среди различных генотипов CYP19A1. Исследователи также будут сравнивать изменения гематокрита, ПСА и объема простаты среди различных генотипов CYP19A1. Изменения функциональной активности среди вариантов будут оцениваться по исследованиям экспрессии гена CYP19 в жировых тканях, полученных из биопсии околопупочного жира, и по изменениям соотношения эстрадиола и тестостерона, суррогатного маркера активности ароматазы. Исследователи ожидают, что варианты с повышенной активностью будут иметь относительно более высокие уровни эстрадиола, чем менее активные варианты, что приведет к большему увеличению МПК. Между тем, менее активные варианты будут иметь относительно более высокие уровни тестостерона, чем другие варианты, и большее увеличение гематокрита. С другой стороны, варианты, связанные с более высоким соотношением эстрадиола и тестостерона, будут испытывать большее увеличение уровня ПСА и объема простаты при терапии.

Частота дефицита тестостерона увеличивается с возрастом и наличием сопутствующих заболеваний, что делает мужской гипогонадизм одной из частых проблем среди пациентов, посещающих клиники VA, которые в большинстве своем пожилые люди с различными сопутствующими заболеваниями. Действительно, большое количество пациентов с ВА уже принимают тестостерон от гипогонадизма, некоторые из них в первую очередь для предотвращения дальнейшей потери костной массы. Возможно, что некоторые из этих пациентов не получают пользы от препарата, подвергая их потенциальным серьезным побочным эффектам. Результаты этого предложения позволят идентифицировать генетические профили благоприятных респондеров от слабых респондеров или тех, кто может быть более склонен к серьезным побочным эффектам, что, таким образом, может повлиять на будущий уход за мужчинами-ветеранами и пациентами с гипогонадизмом в целом, как только генетическое профилирование станет частью стандарт заботы.