CYP19A1 (Cytokrom P450 Familie 19 Underfamilie A Medlem 1) Gen og farmakogenetik af respons på testosteronterapi

Østrogen er blevet anerkendt som det primære hormon, der regulerer det mandlige skelet. Østrogen hos mænd er hovedsageligt afledt af omdannelsen af ​​testosteron til østradiol af enzymet aromatase. Polymorfier af aromatasegenet (CYP19A1) er blevet rapporteret at resultere i variabel enzymaktivitet, hvilket resulterer i variabel hormonprofil og forskelle i knoglemineraltæthed (BMD) blandt varianterne. Disse polymorfier viste sig også at påvirke ændringer i BMD som reaktion på hormonbehandling hos postmenopausale kvinder og knogletab fra aromatasehæmmere hos kvinder med brystkræft. Det er muligt, at disse samme polymorfier også vil påvirke skeletrespons på testosteronbehandling hos hypogonadale mænd, der får testosteron.

Blandt de bivirkninger, der er beskrevet for testosteronbehandling, repræsenterer prostata-relaterede hændelser og en stigning i hæmatokrit som de mere almindelige og de potentielt mere alvorlige bivirkninger. Disse bivirkninger påvirker dog ikke alle, hvilket tyder på, at en bestemt undergruppe af patienter er disponeret for disse bivirkninger. Fordi polymorfier i CYP19A1-genet resulterer i forskelle i aktivitet blandt varianter, der fører til variabel substrat- og produktakkumulering, antager efterforskerne, at disse polymorfier vil påvirke skeletresponsen og måske modtageligheden over for bivirkninger fra testosteronterapi. Målene med dette forslag er således: (1) At evaluere indflydelsen af ​​polymorfier i CYP19A1-genet på skeletresponsen på testosteron hos mandlige patienter med lavt testosteronniveau, (2) at evaluere indflydelsen af ​​polymorfier i CYP19A1-genet på modtageligheden til bivirkninger fra testosteronbehandling, (3) At evaluere ændringerne i funktionel aktivitet af aromatase-enzymet i klinisk signifikante CYP19A1-genpolymorfismer. Efterforskerne foreslår at behandle 105 patienter med testosteron cypionat 200 mg IM hver 2. uge i en 18-måneders behandlingsperiode. Efterforskerne vil udføre serielle målinger af BMD ved dobbeltenergi røntgenabsorptiometri, markører for knogleomsætning, hæmatokrit, prostataspecifikt antigen (PSA), prostatavolumen og hormonanalyser. Ændringer i BMD og markører for knogleomsætning med testosteronbehandling vil blive sammenlignet mellem de forskellige CYP19A1 genotyper. Efterforskerne vil også sammenligne ændringer i hæmatokrit, PSA og prostatavolumen blandt de forskellige CYP19A1 genotyper. Ændringer i funktionel aktivitet blandt varianterne vil blive evalueret ved CYP19-genekspressionsundersøgelser på fedtvæv opnået fra periumbilical fedtbiopsier, og ved ændringer i forholdet mellem østradiol og testosteron, en surrogatmarkør for aromataseaktivitet. Forskerne forudser, at varianter med øget aktivitet vil have relativt højere østradiolniveauer end mindre aktive varianter, hvilket resulterer i større stigninger i BMD. I mellemtiden vil mindre aktive varianter have relativt højere niveauer af testosteron end andre varianter og have større stigninger i hæmatokrit. På den anden side vil varianter forbundet med højere østradiol til testosteron-forhold opleve større stigninger i PSA og prostatavolumen med terapi.

Forekomsten af ​​testosteronmangel stiger med aldring og tilstedeværelsen af ​​komorbide tilstande, hvilket gør mandlig hypogonadisme til et af de almindelige problemer blandt patienter på VA-klinikker, som for det meste er ældre med forskellige komorbide tilstande. Faktisk tager et stort antal VA-patienter allerede testosteron for hypogonadisme, nogle af dem primært for at forhindre yderligere knogletab. Det er muligt, at nogle af disse patienter ikke får gavn af lægemidlet, mens de udsætter dem for potentielle alvorlige bivirkninger. Resultater fra dette forslag vil identificere de genetiske profiler af gunstige respondere fra dårlige respondere eller dem, der kan være mere tilbøjelige til alvorlige bivirkninger, og kan således påvirke den fremtidige pleje af mandlige veteraner og hypogonadale patienter generelt, når først genetisk profilering bliver en del af plejestandard.