CYP19A1 (cytochrom P450 rodina 19 podrodiny A člen 1) Gen a farmakogenetika odpovědi na testosteronovou terapii

Estrogen získává uznání jako primární hormon, který reguluje mužskou kostru. Estrogen u mužů pochází hlavně z přeměny testosteronu na estradiol enzymem aromatázou. Bylo popsáno, že polymorfismy genu aromatázy (CYP19A1) vedou k variabilní enzymatické aktivitě, která vede k variabilnímu hormonálnímu profilu a rozdílům v kostní minerální hustotě (BMD) mezi variantami. Bylo také zjištěno, že tyto polymorfismy ovlivňují změny BMD v reakci na hormonální terapii u postmenopauzálních žen a úbytek kostní hmoty z inhibitorů aromatázy u žen s rakovinou prsu. Je možné, že tyto stejné polymorfismy budou také ovlivňovat kosterní odpověď na terapii testosteronem u hypogonadálních mužů, kterým byl podáván testosteron.

Mezi nežádoucími účinky popsanými pro terapii testosteronem patří příhody související s prostatou a zvýšení hematokritu jako častější a potenciálně závažnější vedlejší účinky. Tyto nežádoucí účinky však neovlivňují každého, což naznačuje, že určitá podskupina pacientů je k těmto nežádoucím účinkům predisponována. Protože polymorfismy v genu CYP19A1 mají za následek rozdíly v aktivitě mezi variantami vedoucí k variabilní akumulaci substrátu a produktu, vědci předpokládají, že tyto polymorfismy ovlivní kosterní odpověď a možná náchylnost k vedlejším účinkům terapie testosteronem. Cíle tohoto návrhu jsou tedy: (1) Vyhodnotit vliv polymorfismů v genu CYP19A1 na kosterní odpověď na testosteron u mužských pacientů s nízkou hladinou testosteronu, (2) Vyhodnotit vliv polymorfismů v genu CYP19A1 na citlivost na vedlejší účinky testosteronové terapie, (3) Vyhodnotit změny funkční aktivity enzymu aromatázy u klinicky významných polymorfizmů genu CYP19A1. Výzkumníci navrhují léčit 105 pacientů testosteron cypionátem 200 mg IM každé 2 týdny po dobu 18 měsíců. Vyšetřovatelé provedou sériová měření BMD pomocí duální rentgenové absorpciometrie, markery kostního obratu, hematokrit, prostatický specifický antigen (PSA), objem prostaty a hormonální testy. Změny BMD a markerů kostního obratu při léčbě testosteronem budou porovnány mezi různými genotypy CYP19A1. Výzkumníci budou také porovnávat změny v hematokritu, PSA a objemu prostaty mezi různými genotypy CYP19A1. Změny ve funkční aktivitě mezi variantami budou hodnoceny studiemi exprese genu CYP19 na adipózních tkáních získaných z biopsií periumbilikálního tuku a změnami poměru estradiolu k testosteronu, náhradnímu markeru aktivity aromatázy. Výzkumníci předpokládají, že varianty se zvýšenou aktivitou budou mít relativně vyšší hladiny estradiolu než méně aktivní varianty, což povede k většímu nárůstu BMD. Mezitím méně aktivní varianty budou mít relativně vyšší hladiny testosteronu než jiné varianty a budou mít větší přírůstky hematokritu. Na druhou stranu, varianty spojené s vyšším poměrem estradiolu k testosteronu zaznamenají větší zvýšení PSA a objemu prostaty s terapií.

Výskyt nedostatku testosteronu se zvyšuje se stárnutím a přítomností komorbidních stavů, což činí mužský hypogonadismus jedním z častých problémů mezi pacienty navštěvujícími VA kliniky, kteří jsou z velké části starší lidé s různými komorbidními stavy. Velký počet pacientů s VA již skutečně užívá testosteron pro hypogonadismus, někteří z nich především proto, aby zabránili dalšímu úbytku kostní hmoty. Je možné, že někteří z těchto pacientů nemají prospěch z léku, zatímco jsou vystaveni potenciálním závažným vedlejším účinkům. Výsledky tohoto návrhu identifikují genetické profily příznivě reagujících osob od těch, kteří reagují špatně, nebo těch, kteří by mohli být náchylnější k závažným vedlejším účinkům, a tak mohou mít dopad na budoucí péči o veterány a hypogonadální pacienty obecně, jakmile se genetické profilování stane součástí Standartní péče.