CYP19A1 (citokróm P450 család 19, A alcsalád 1 tagja) A tesztoszteronterápiára adott válasz génje és farmakogenetikája

Az ösztrogén egyre ismertebb, mint a férfi csontvázat szabályozó elsődleges hormon. A férfiaknál az ösztrogén főként a tesztoszteronnak az aromatáz enzim által ösztradiollá történő átalakulásából származik. Beszámoltak arról, hogy az aromatáz gén (CYP19A1) polimorfizmusai változó enzimaktivitást eredményeznek, ami változó hormonális profilt és eltéréseket eredményez a csont ásványi sűrűségében (BMD) a változatok között. Úgy találták, hogy ezek a polimorfizmusok befolyásolják a BMD-ben bekövetkezett változásokat a hormonterápia hatására posztmenopauzás nőknél és az aromatázgátlók okozta csontvesztést mellrákos nőknél. Lehetséges, hogy ugyanezek a polimorfizmusok befolyásolják a csontváz tesztoszteronterápiára adott válaszát azoknál a hipogonadális férfiaknál, akik tesztoszteront kapnak.

A tesztoszteronterápia kapcsán leírt mellékhatások közül a prosztatával kapcsolatos események és a hematokrit növekedése jelentik a gyakoribb és potenciálisan súlyosabb mellékhatásokat. Ezek a mellékhatások azonban nem mindenkit érintenek, ami arra utal, hogy a betegek egy bizonyos alcsoportja hajlamos ezekre a mellékhatásokra. Mivel a CYP19A1 génben lévő polimorfizmusok aktivitásbeli különbségeket eredményeznek a változó szubsztrát- és termékfelhalmozódást vezető variánsok között, a kutatók feltételezik, hogy ezek a polimorfizmusok befolyásolják a csontváz válaszreakcióját, és talán a tesztoszteronterápia mellékhatásaival szembeni érzékenységet. Ezért ennek a javaslatnak a céljai a következők: (1) A CYP19A1 génben lévő polimorfizmusok hatásának értékelése a csontváz tesztoszteronra adott válaszára alacsony tesztoszteronszintű férfi betegeknél, (2) A CYP19A1 génben lévő polimorfizmusok hatásának értékelése a fogékonyságra. a tesztoszteronterápia mellékhatásaira, (3) Az aromatáz enzim funkcionális aktivitásának változásainak értékelése klinikailag jelentős CYP19A1 génpolimorfizmusokban. A kutatók azt javasolják, hogy 105 beteget 200 mg tesztoszteron-cipionáttal kezeljenek 2 hetente intramuszkulárisan 18 hónapos kezelési időszakon keresztül. A kutatók soros BMD-méréseket végeznek kettős energiájú röntgenabszorpciós mérésekkel, a csontforgalom markereivel, hematokrittal, prosztata-specifikus antigénnel (PSA), prosztata térfogatával és hormonális vizsgálatokkal. A tesztoszteron kezelés hatására bekövetkező BMD-változásokat és a csontturnover markereit összehasonlítjuk a különböző CYP19A1 genotípusok között. A kutatók a hematokrit, a PSA és a prosztata térfogatának változásait is összehasonlítják a különböző CYP19A1 genotípusok között. A variánsok funkcionális aktivitásában bekövetkezett változásokat a periumbilicalis zsírbiopsziákból nyert zsírszöveteken végzett CYP19 génexpressziós vizsgálatok, valamint az ösztradiol/tesztoszteron arány, az aromatáz aktivitás helyettesítő markere változásával értékelik. A kutatók arra számítanak, hogy a fokozott aktivitású változatok viszonylag magasabb ösztradiolszinttel rendelkeznek, mint a kevésbé aktív változatok, ami nagyobb BMD-növekedést eredményez. Eközben a kevésbé aktív változatok viszonylag magasabb tesztoszteronszinttel rendelkeznek, mint más változatok, és nagyobb a hematokrit növekménye. Másrészt a magasabb ösztradiol/tesztoszteron aránnyal összefüggő változatok nagyobb PSA- és prosztata térfogatnövekedést tapasztalnak a terápia során.

A tesztoszteronhiány előfordulási gyakorisága az öregedéssel és a társbetegségekkel együtt növekszik, így a férfi hipogonadizmus az egyik gyakori probléma a VA-klinikákra járó betegek körében, akik többnyire idősek, különböző társbetegségekkel. Valójában a VA-betegek nagy része már most is tesztoszteront szed hipogonadizmus miatt, néhányan közülük elsősorban a további csontvesztés megelőzésére. Lehetséges, hogy egyes betegek nem részesülnek előnyben a gyógyszerből, miközben potenciális súlyos mellékhatásoknak vannak kitéve. Ennek a javaslatnak az eredményei azonosítani fogják a kedvezően reagálók genetikai profilját a gyengén reagálókból vagy azok közül, akik hajlamosabbak lehetnek súlyos mellékhatásokra, így hatással lehetnek a férfi veteránok és általában a hipogonadális betegek jövőbeli ellátására, amint a genetikai profilalkotás a vizsgálat részévé válik. az ellátás színvonala.