PCC患者におけるフェノキシベンザミンとドキサゾシンの比較 (PRESCRIPT)

導入と理論的根拠 褐色細胞腫 (PCC) は、まれではあるが臨床的に重要なカテコールアミンを分泌する神経内分泌腫瘍であり、通常は副腎から発生します。 さらに、この神経内分泌腫瘍は、交感神経節のクロム親和性細胞に由来する場合もあります(1)(2)。 このプロトコルでは、PCC は、カテコールアミンの過剰分泌を伴う副腎および副腎外クロム親和性腫瘍の両方を指します (すなわち、 ノルエピネフリンおよび/またはエピネフリン)。 米国人口における年間発生率は、成人 100,000 人あたり 1 ～ 2 症例であると推定されています (3)。 オランダにおける PCC の発生率と有病率に関するデータは公開されていません。 病理診断のオランダのレジストリ (PALGA) に基づいて、2007 年に 117 例の PCC の発生率が見つかりました (未発表の観察結果)。

PCC は、RET 癌原遺伝子 (多発性内分泌腫瘍症 2 型症候群)、VHL 遺伝子 (フォン・ヒッペル・リンダウ病)、NF1 遺伝子 (神経線維腫症 1 型)、または、コハク酸デヒドロゲナーゼ (SDHB、SDHC、SDHD) とも呼ばれるミトコンドリア複合体 II のサブユニットをコードする遺伝子の 1 つに含まれています(4)。 PCCの家族歴が陰性の場合、PCCは「散発性」と呼ばれます。 全体として、すべての PCC 患者の約 25% が生殖細胞変異を持っています。 特に、PCC感受性遺伝子の1つにおける生殖細胞変異は、散発性PCC患者のかなりの数にも存在する可能性があり、研究対象集団での変異率は7.5～14.6%の間で変動します(5-7)。 したがって、すべての PCC 患者に遺伝子検査が推奨されます(7)。 ごく最近、新しい PCC 感受性遺伝子が記述されており、将来の研究により、PCC に関連する他の遺伝子変異が発見される可能性が高いと思われます(8)。

PCC は、高血圧の外科的に治癒可能な原因を構成します。 PCC 患者の高血圧は、持続性または発作性のいずれかである可能性がありますが、少数の患者には見られません。 これは、心筋梗塞、不整脈、心筋症、脳卒中、肺水腫などの心血管合併症のリスクが高く、生命を脅かす可能性のある疾患です(1)。 臨床像は、腫瘍によるカテコールアミンの放出に起因します。 この解放は、手術や全身麻酔など、通常は危険をもたらさない刺激によって引き起こされる可能性があります。 したがって、アルファアドレナリン受容体拮抗薬による術前治療は、通常、これらの重篤で致命的な可能性のある合併症の予防に推奨されます(9)。 これまでに報告された最大の手術シリーズの 1 つで、周術期の死亡率と罹患率はそれぞれ 2.4% と 23.6% でした(10)。

文献によると、PCC患者の約10%が正常血圧です(1)。 診断時の正常血圧は、前述の生殖細胞系列変異の保因者の間で比較的頻繁に見られます。これは、これらの個人が PCC の存在について定期的な生化学的スクリーニングを受けるためです。 PCC に対する副腎摘出術中の術中の血行動態の不安定性は、MEN2a を持たない患者 (ほとんどが高血圧) と同程度に MEN2a 患者 (ほとんどが正常血圧) で発生することが実証されています (11)。 したがって、α-アドレナリン受容体拮抗薬による術前治療は、PCC の正常血圧患者にも推奨されます (9,11)。歴史的に、非競合的かつ非選択的な α-アドレナリン受容体拮抗薬フェノキシベンザミンが最適な薬剤でした(12)。 あるいは、競合的かつ選択的なアルファ 1 アドレナリン受容体アンタゴニストであるドキサゾシンは、フェノキシベンザミンと同等以上の効果があり、副作用が少ない可能性があります。 特に、ドキサゾシンが術後低血圧の有意かつ臨床的に関連する減少をもたらすことが示唆されています(13)。 重度の術後低血圧は、集中治療室 (ICU) への入院を必要とし、そこでは、血行動態の厳密な監視下で、体積蘇生法とノルエピネフリンが投与されます。 PCC 患者の最適な術前薬理学的管理に関するデータは矛盾しています。 たとえば、最近の研究では、フェノキシベンザミンとドキサゾシンが術中の血行動態制御に及ぼす同等の効果が報告されています(14)。しかし、この研究はレトロスペクティブにデザインされているため、無作為化の欠如、標準化されていない術中ケアなどのいくつかの交絡因子の影響を受けました。履歴管理の使用。 これまで、フェノキシベンザミンとドキサゾシンを比較する前向きランダム化比較試験は実施されていません。 したがって、選択される術前薬物療法は未解決の問題のままであり、最近の国際 PCC シンポジウムでは、この主題に関して具体的な推奨を行うことはできないと結論付けられました(9)。 オランダのすべての大学医療センターで調査を行ったところ、センターのほぼ半数がフェノキシベンザミンを処方しているのに対し、他のセンターは PCC 患者の術前選択薬としてドキサゾシンを使用していた(15)。 通常、これらの薬は手術の 2 ～ 3 週間前に投与されます。 この術前の医学的準備は、患者関連の要因に応じて、外来診療所または入院診療所のいずれかで行われます。 疾患の重症度、地理的な考慮事項）および現地の経験。

すべての PCC 患者に術前の容量拡張が推奨されます(9)。 この推奨の背後にある理論的根拠は、PCC が血管内容積の減少に関連し、α-アドレナリン受容体拮抗薬による治療の影響下で回復するという考えに基づいています。 ボリューム拡張の管理がなければ、重度の低血圧が続く可能性があります。 したがって、α-アドレナリン受容体拮抗薬治療中は塩分の摂取量を多くするようにアドバイスし、生理食塩水を点滴するのが一般的です (例: 手術直前に 2L NaCL 0.9% を 24 時間) (9,15)。

特定の麻酔薬を含むいくつかの薬物は、制御不能なカテコールアミン放出を引き起こし、その結果、重度の血行動態が不安定になる可能性があります(16)。 患者は、PCCの場合に禁忌であるすべての薬をリストした文書を携帯することをお勧めします. PCC の切除中の最適な麻酔管理に関するコンセンサスはありません。これは、この主題に関するランダム化比較試験が利用できないためです (16,17)。 オランダでの PCC の麻酔管理に関する調査では、回答した病院の数 (=10) と同じ数の異なるプロトコルが見つかりました (すべての大学医療センターを含む; 未発表の観察)。

PRESCRIPT は、PCC 患者の術中血行動態制御に対するフェノキシベンザミンまたはドキサゾシンによる前治療の効果を比較した最初のランダム化比較試験です。 この研究プロトコルで説明されているように試験を実施することの関連性は、PCC 研究の分野の専門家によって最近再び表明されました(18)。 さらに、PRESCRIPT は、PCC 患者の症状や徴候、周術期の転帰、生化学、画像、遺伝子研究の結果などの項目に関する詳細な情報を含むデータを前向きに収集するユニークな機会を提供します。 興味深いことに、この研究の結果は、PCC 患者の周術期ケアに関する国内外のガイドラインに直接影響を与えることが期待されています。

目的 主要な目的: 主要な目的は、術前管理に一般的に使用される 2 つの薬剤のうち、PCC の切除を受ける患者の術中血行動態を最適に制御できるのはどれかを判断することです。

二次目標:

• 術中血行動態制御の他の決定要因を特定する。 潜在的な決定要因は、患者の性別または年齢、術前管理の臨床環境（つまり、 外来または入院クリニック）、術前レベル、カテコールアミンまたはN末端プロ脳型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）のPCCサイズ、散発性または遺伝性PCC、
• 大規模な患者コホートにおけるPCCの症状と徴候を前向きに説明する。 注：これまで、症状と徴候に関するデータは遡及的に記載されていました
• いくつかの診断技術の結果を前向きに説明する
• オランダ人患者の大規模コホートにおける散発性および遺伝性PCCの分布を前向きに評価する
• PCCに関する将来の研究のために、血液と組織のサンプルでバイオバンクを構築する