Phenoxybenzamine Versus Doxazosin hos PCC-patienter (PRESCRIPT)

INTRODUKTION OCH MOTIVERING Feokromocytom (PCC) är en sällsynt men kliniskt viktig katekolaminutsöndrande neuroendokrin tumör som vanligtvis uppstår från binjuren. Dessutom kan denna neuroendokrina tumör också härröra från kromaffinceller i sympatiska ganglier(1)(2). I detta protokoll hänvisar PCC till både binjure- och extrabinjure-kromaffintumörer med hypersekretion av katekolaminer (dvs. noradrenalin och/eller adrenalin). Den årliga incidensen i den amerikanska befolkningen har uppskattats till 1-2 fall per 100 000 vuxna individer (3). Data om incidensen och prevalensen av PCC i Nederländerna har inte publicerats. Baserat på det holländska registret över patologiska diagnoser (PALGA) fann vi en incidens på 117 fall av PCC år 2007 (opublicerad observation).

PCC kan förekomma som en del av ett autosomalt dominant ärftligt tumörsyndrom, orsakat av könslinjemutationer i RET-proto-onkogenen (Multiple Endocrine Neoplasia type 2 syndrome), VHL-genen (von Hippel-Lindaus sjukdom), NF1-genen (Neurofibromatosis typ 1), eller i en av generna som kodar för subenheterna av mitokondriekomplex II, även kallat succinatdehydrogenas (SDHB, SDHC, SDHD)(4). PCC kallas "sporadiska" när familjehistoria för PCC är negativ. Totalt sett har cirka 25 % av alla PCC-patienter en könscellsmutation. Noterbart kan könslinjemutationer i en av PCC-känslighetsgenerna också förekomma hos ett betydande antal patienter med en sporadisk PCC, med mutationshastigheter som varierar mellan 7,5 - 14,6 % i de studerade populationerna (5-7). Därför rekommenderas genetisk testning hos alla patienter med PCC(7). Mycket nyligen har en ny PCC-känslighetsgen beskrivits, och det verkar troligt att framtida forskning kommer att resultera i upptäckten av andra genetiska mutationer associerade med PCC(8).

PCC utgör en kirurgiskt botad orsak till hypertoni. Hypertoni hos patienter med PCC kan vara antingen ihållande eller paroxysmal, men saknas hos en minoritet av patienterna. Det är en potentiellt livshotande sjukdom med hög risk för kardiovaskulära komplikationer som hjärtinfarkt, arytmier, kardiomyopati, stroke och lungödem(1). Den kliniska bilden är resultatet av frisättning av katekolaminer från tumören. Denna frisättning kan framkallas av stimuli som normalt inte skulle utgöra någon fara, såsom kirurgi eller generell anestesi. Preoperativ behandling med alfa-adrenoceptorantagonister rekommenderas därför vanligtvis för att förebygga dessa allvarliga och potentiellt dödliga komplikationer(9). I en av de största operationsserierna som hittills rapporterats var perioperativ mortalitet och sjuklighet 2,4 % respektive 23,6 %(10).

Enligt litteraturen är cirka 10 % av patienterna med PCC normotensiva(1). Ett normalt blodtryck vid diagnos är relativt vanligt bland bärare av en av de tidigare nämnda könscellsmutationerna, eftersom dessa individer utsätts för periodisk biokemisk screening för förekomst av PCC. Det har visats att intraoperativ hemodynamisk instabilitet under adrenalektomi för PCC förekom i samma utsträckning hos MEN2a-patienter (de flesta var normotensiva) som hos patienter utan MEN2a (de flesta var hypertensiva)(11). Preoperativ behandling med alfa-adrenoceptorantagonister rekommenderas alltså även för normotensiva patienter med PCC (9,11). Historiskt sett har den icke-kompetitiva och icke-selektiva alfa-adrenoceptorantagonisten fenoxibensamin varit det valda läkemedlet(12). Alternativt kan doxazosin - en konkurrenskraftig och selektiv alfa 1-adrenoceptorantagonist - vara minst lika effektiv asfenoxibensamin med färre biverkningar. Noterbart har det föreslagits att doxazosin resulterar i en signifikant och kliniskt relevant minskning av postoperativ hypotoni(13). Allvarlig postoperativ hypotoni kräver inläggning på intensivvårdsavdelningen (ICU), där volymåterupplivning och noradrenalin administreras under strikt övervakning av hemodynamiken. Data om den optimala preoperativa farmakologiska behandlingen av patienter med PCC är motstridiga. Till exempel rapporterade en nyligen genomförd studie jämförbara effekter av fenoxibensamin och doxazosin på intraoperativ hemodynamisk kontroll(14). Denna studie var dock retrospektiv till sin design och påverkades därför av flera förvirrande faktorer såsom bristande randomisering, icke-standardiserad intraoperativ vård och användning av historiska kontroller. Fram till nu har prospektiva randomiserade kontrollerade studier som jämför fenoxibensamin och doxazosin inte utförts. Den preoperativa läkemedelsbehandlingen förblir således en olöst fråga, och vid ett nyligen genomfört internationellt PCC-symposium drogs slutsatsen att inga specifika rekommendationer kan göras i detta ämne(9). Vi genomförde en undersökning bland alla universitetsmedicinska centra i Nederländerna, som visade att nästan hälften av centra ordinerade fenoxibensamin, medan de andra centra använde doxazosin som det preoperativa läkemedlet för patienter med PCC(15). Vanligtvis administreras dessa läkemedel under 2-3 veckor före operationen. Denna preoperativa medicinska förberedelse sker antingen i öppen- eller slutenvården, beroende på patientrelaterade faktorer (t.ex. sjukdomens svårighetsgrad, geografiska överväganden) och lokal erfarenhet.

Preoperativ volymexpansion rekommenderas till alla patienter med PCC(9). Grunden bakom denna rekommendation är baserad på föreställningen att PCC är associerad med en minskad intravaskulär volym, som återställs under påverkan av behandling med alfa-adrenoceptorantagonister. Utan administrering av volymexpansion kan allvarlig hypotoni uppstå. Därför är det vanlig praxis att rekommendera ett liberalt saltintag under alfa-adrenoceptorantagonistbehandling och att administrera en saltlösningsinfusion (t. 2L NaCL 0,9 % på 24 timmar) strax före operation(9,15).

Flera läkemedel, inklusive vissa anestetika, kan framkalla en okontrollerad katekolaminfrisättning med resulterande allvarlig hemodynamisk instabilitet(16). Patienter rekommenderas att bära ett dokument som innehåller alla mediciner som är kontraindicerade vid PCC. Det finns ingen konsensus om optimal narkoshantering under resektion av en PCC, eftersom randomiserade kontrollerade studier på detta ämne inte är tillgängliga(16,17). I en undersökning om anestesihantering av PCC i Nederländerna fann vi lika många olika protokoll som antalet sjukhus (=10) som hade svarat (inklusive alla universitetsmedicinska centra; opublicerad observation).

PRESCRIPT representerar den första randomiserade kontrollerade studien som jämför effekterna av förbehandling med antingen fenoxibensamin eller doxazosin på den intraoperativa hemodynamiska kontrollen hos patienter med PCC. Relevansen av att genomföra en studie som beskrivs i detta studieprotokoll uttrycktes nyligen igen av experter inom området PCC-forskning(18). Dessutom ger PRESCRIPT en unik möjlighet att prospektivt samla in data som innehåller detaljerad information om saker som att presentera symtom och tecken, perioperativt utfall och resultat av biokemiska, avbildnings- och genetiska studier hos patienter med PCC. Av intresse förväntas resultaten av denna studie ha en direkt inverkan på nationella och internationella riktlinjer för perioperativ vård av patienter med PCC.

MÅL Primärt mål: Det primära målet är att avgöra vilket av två vanligt använda läkemedel för preoperativ behandling som ger den bästa intraoperativa hemodynamiska kontrollen hos patienter som genomgår resektion av en PCC.

Sekundära mål:

• för att identifiera andra bestämningsfaktorer för intraoperativ hemodynamisk kontroll. Potentiella bestämningsfaktorer är: patientens kön eller ålder, klinisk miljö för preoperativ behandling (dvs. poliklinisk eller slutenvårdsmottagning), preoperativa nivåer av katekolaminer eller N-terminal pro-hjärntyp natriuretisk peptid (NT-proBNP) PCC storlek, sporadisk eller ärftlig PCC,
• att prospektivt beskriva symtom och tecken på PCC hos en stor kohort av patienter. Notera: hittills har uppgifter om symtom och tecken beskrivits i efterhand
• att prospektivt beskriva resultaten av flera diagnostiska tekniker
• att prospektivt bedöma fördelningen av sporadisk och ärftlig PCC i en stor kohort holländska patienter
• att bygga en biobank med blod- och vävnadsprover för framtida studier om PCC