Fenoksybenzamin versus Doxazosin hos PCC-pasienter (PRESCRIPT)

INNLEDNING OG BEGRUNDELSE Feokromocytom (PCC) er en sjelden, men klinisk viktig katekolaminutskillende nevro-endokrin svulst som vanligvis oppstår fra binyrene. I tillegg kan denne nevro-endokrine svulsten også stamme fra kromaffinceller i sympatiske ganglier(1)(2). I denne protokollen refererer PCC til både binyre- og ekstraadrenale kromaffinsvulster med hypersekresjon av katekolaminer (dvs. noradrenalin og/eller adrenalin). Den årlige insidensraten i den amerikanske befolkningen er estimert til å være 1-2 tilfeller per 100 000 voksne individer (3). Data om forekomst og prevalens av PCC i Nederland er ikke publisert. Basert på det nederlandske registeret over patologidiagnoser (PALGA), fant vi en forekomst på 117 tilfeller av PCC i 2007 (upublisert observasjon).

PCC kan oppstå som en del av et autosomalt dominant arvelig tumorsyndrom, forårsaket av kimlinjemutasjoner i RET-proto-onkogenet (Multiple Endocrine Neoplasia type 2 syndrome), VHL-genet (von Hippel-Lindau sykdom), NF1-genet (Neurofibromatosis type 1), eller i et av genene som koder for subenhetene til mitokondriekompleks II, også kalt succinatdehydrogenase (SDHB, SDHC, SDHD)(4). PCC kalles "sporadiske" når familiehistorien for PCC er negativ. Totalt sett har omtrent 25 % av alle PCC-pasienter en kimlinjemutasjon. Spesielt kan kimlinjemutasjoner i et av PCC-følsomhetsgenene også være tilstede hos et betydelig antall pasienter med en sporadisk PCC, med mutasjonsrater som varierer mellom 7,5 - 14,6 % i populasjonene som ble studert (5-7). Derfor anbefales genetisk testing hos alle pasienter med PCC(7). Svært nylig har et nytt PCC-følsomhetsgen blitt beskrevet, og det virker sannsynlig at fremtidig forskning vil resultere i oppdagelsen av andre genetiske mutasjoner assosiert med PCC(8).

PCC utgjør en kirurgisk kurerbar årsak til hypertensjon. Hypertensjon hos pasienter med PCC kan enten være vedvarende eller paroksysmal, men er fraværende hos et mindretall av pasientene. Det er en potensielt livstruende sykdom med høy risiko for kardiovaskulære komplikasjoner som hjerteinfarkt, arytmier, kardiomyopati, hjerneslag og lungeødem(1). Det kliniske bildet er et resultat av frigjøring av katekolaminer fra svulsten. Denne frigjøringen kan fremkalles av stimuli som normalt ikke ville utgjøre en fare, for eksempel kirurgi eller generell anestesi. Preoperativ behandling med alfa-adrenoseptorantagonister anbefales derfor vanligvis for forebygging av disse alvorlige og potensielt dødelige komplikasjonene(9). I en av de største operasjonsseriene som er rapportert så langt, var perioperativ mortalitet og morbiditet henholdsvis 2,4 % og 23,6 %(10).

I følge litteraturen er ca 10 % av pasientene med PCC normotensive(1). Et normalt blodtrykk ved diagnose er relativt hyppig blant bærere av en av de nevnte kimlinjemutasjonene, da disse individene blir utsatt for periodisk biokjemisk screening for tilstedeværelse av PCC. Det er påvist at intraoperativ hemodynamisk ustabilitet under adrenalektomi for PCC forekom i samme grad hos MEN2a-pasienter (hvorav de fleste var normotensive) som hos pasienter uten MEN2a (hvorav de fleste var hypertensive)(11). Preoperativ behandling med alfa-adrenoreseptorantagonister anbefales derfor også for normotensive pasienter med PCC (9,11), Historisk sett har den ikke-kompetitive og ikke-selektive alfa-adrenoceptorantagonisten fenoksybenzamin vært det foretrukne stoffet(12). Alternativt kan doxazosin - en konkurrerende og selektiv alfa 1-adrenoceptorantagonist - være minst like effektiv asfenoksybenzamin med færre bivirkninger. Spesielt har det blitt antydet at doxazosin resulterer i en signifikant og klinisk relevant reduksjon av postoperativ hypotensjon(13). Alvorlig postoperativ hypotensjon nødvendiggjør innleggelse på intensivavdelingen (ICU), hvor volumgjenoppliving og noradrenalin administreres under streng overvåking av hemodynamikk. Data om optimal preoperativ farmakologisk behandling av pasienter med PCC er motstridende. For eksempel rapporterte en fersk studie sammenlignbare effekter av fenoksybenzamin og doksazosin på intraoperativ hemodynamisk kontroll(14). Denne studien var imidlertid retrospektiv i design og derfor påvirket av flere forvirrende faktorer som mangel på randomisering, ikke-standardisert intraoperativ behandling, og bruk av historiske kontroller. Frem til nå har det ikke blitt utført prospektive randomiserte kontrollerte studier som sammenligner fenoksybenzamin og doksazosin. Dermed forblir den preoperative medikamentelle terapien et uløst problem, og på et nylig internasjonalt PCC-symposium ble det konkludert med at ingen spesifikke anbefalinger kan gis om dette emnet(9). Vi utførte en undersøkelse blant alle universitetsmedisinske sentre i Nederland, og viste at nesten halvparten av sentrene foreskrev fenoksybenzamin, mens de andre sentrene brukte doksazosin som preoperativt medikament for pasienter med PCC(15). Vanligvis administreres disse legemidlene i løpet av 2-3 uker før operasjonen. Denne preoperative medisinske forberedelsen finner sted enten i poliklinikken eller poliklinikken, avhengig av pasientrelaterte faktorer (f. sykdomsgrad, geografiske hensyn) og lokal erfaring.

Preoperativ volumutvidelse anbefales hos alle pasienter med PCC(9). Begrunnelsen bak denne anbefalingen er basert på forestillingen om at PCC er assosiert med redusert intravaskulært volum, som gjenopprettes under påvirkning av behandling med alfa-adrenoceptorantagonister. Uten administrering av volumekspansjon kan det oppstå alvorlig hypotensjon. Derfor er det vanlig praksis å anbefale et liberalt saltinntak under alfa-adrenoreseptorantagonistbehandling og å gi en saltvannsinfusjon (f.eks. 2L NaCL 0,9 % på 24 timer) kort tid før operasjon(9,15).

Flere legemidler, inkludert visse anestetika, kan fremkalle en ukontrollert katekolaminfrigjøring med resulterende alvorlig hemodynamisk ustabilitet(16). Pasienter anbefales å ha med seg et dokument som viser alle medisiner som er kontraindisert i tilfelle PCC. Det er ingen konsensus om optimal anestesibehandling under reseksjon av en PCC, da randomiserte kontrollerte studier på dette emnet ikke er tilgjengelige(16,17). I en undersøkelse om anestesibehandling av PCC i Nederland fant vi like mange forskjellige protokoller som antall sykehus (=10) som hadde svart (inkludert alle universitetsmedisinske sentre; upublisert observasjon).

PRESCRIPT representerer den første randomiserte kontrollerte studien som sammenligner effekten av forbehandling med enten fenoksybenzamin eller doxazosin på den intraoperative hemodynamiske kontrollen hos pasienter med PCC. Relevansen av å gjennomføre en studie som beskrevet i denne studieprotokollen ble nylig uttrykt igjen av eksperter innen PCC-forskning(18). I tillegg gir PRESCRIPT en unik mulighet til prospektivt å samle inn data som inneholder detaljert informasjon om elementer som presentasjon av symptomer og tegn, perioperativt utfall og resultater av biokjemiske, avbildnings- og genetiske studier hos pasienter med PCC. Av interesse forventes resultatene av denne studien å ha en direkte innvirkning på nasjonale og internasjonale retningslinjer angående perioperativ behandling av pasienter med PCC.

MÅL Primært mål: Hovedmålet er å bestemme hvilke av to vanlig brukte legemidler for preoperativ behandling som gir den beste intraoperative hemodynamiske kontrollen hos pasienter som gjennomgår reseksjon av en PCC.

Sekundære mål:

• å identifisere andre determinanter for intraoperativ hemodynamisk kontroll. Potensielle determinanter er: kjønn eller alder på pasienten, klinisk setting for preoperativ behandling (dvs. poliklinisk eller poliklinisk klinikk), preoperative nivåer, av katekolaminer eller N-terminal pro-hjerne-type natriuretisk peptid (NT-proBNP) PCC størrelse, sporadisk eller arvelig PCC,
• å beskrive prospektivt symptomer og tegn på PCC hos en stor gruppe pasienter. Merk: Til nå har data om symptomer og tegn blitt beskrevet retrospektivt
• å beskrive prospektivt resultatene av flere diagnostiske teknikker
• å vurdere prospektivt fordelingen av sporadisk og arvelig PCC i en stor kohort av nederlandske pasienter
• å bygge en biobank med blod- og vevsprøver for fremtidige studier på PCC