Phenoxybenzamin versus Doxazosin bei PCC-Patienten (PRESCRIPT)

EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG Das Phäochromozytom (PCC) ist ein seltener, aber klinisch bedeutsamer Katecholamin-sezernierender neuroendokriner Tumor, der typischerweise von der Nebenniere ausgeht. Darüber hinaus kann dieser neuroendokrine Tumor auch von chromaffinen Zellen in sympathischen Ganglien stammen(1)(2). In diesem Protokoll bezieht sich PCC sowohl auf adrenale als auch extra-adrenale chromaffine Tumore mit Hypersekretion von Katecholaminen (d. h. Norepinephrin und/oder Epinephrin). Die jährliche Inzidenzrate in der US-Bevölkerung wurde auf 1-2 Fälle pro 100.000 erwachsene Personen geschätzt (3). Daten zur Inzidenz und Prävalenz von PCC in den Niederlanden wurden nicht veröffentlicht. Basierend auf dem niederländischen Register für pathologische Diagnosen (PALGA) fanden wir eine Inzidenz von 117 PCC-Fällen im Jahr 2007 (unveröffentlichte Beobachtung).

PCCs können als Teil eines autosomal dominant vererbten Tumorsyndroms auftreten, das durch Keimbahnmutationen im RET-Protoonkogen (Multiple Endocrine Neoplasia Typ 2-Syndrom), im VHL-Gen (Von-Hippel-Lindau-Krankheit), im NF1-Gen (Neurofibromatose Typ 1) verursacht wird. oder in einem der Gene, die die Untereinheiten des mitochondrialen Komplexes II codieren, auch Succinatdehydrogenase (SDHB, SDHC, SDHD) genannt (4). PCCs werden als „sporadisch“ bezeichnet, wenn die Familienanamnese für PCC negativ ist. Insgesamt weisen etwa 25 % aller PCC-Patienten eine Keimbahnmutation auf. Insbesondere Keimbahnmutationen in einem der PCC-Empfindlichkeitsgene können auch bei einer erheblichen Anzahl von Patienten mit sporadischer PCC vorhanden sein, wobei die Mutationsraten in den untersuchten Populationen zwischen 7,5 und 14,6 % schwanken(5-7). Daher wird bei allen Patienten mit PCC ein Gentest empfohlen(7). Vor kurzem wurde ein neues PCC-Empfindlichkeitsgen beschrieben, und es scheint wahrscheinlich, dass zukünftige Forschungen zur Entdeckung anderer genetischer Mutationen im Zusammenhang mit PCC führen werden(8).

PCC stellt eine chirurgisch heilbare Ursache für Bluthochdruck dar. Hypertonie bei Patienten mit PCC kann entweder persistierend oder paroxysmal sein, fehlt jedoch bei einer Minderheit der Patienten. Es handelt sich um eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen wie Myokardinfarkt, Arrhythmien, Kardiomyopathie, Schlaganfall und Lungenödem(1). Das Krankheitsbild resultiert aus der Ausschüttung von Katecholaminen durch den Tumor. Diese Freisetzung kann durch Reize hervorgerufen werden, die normalerweise keine Gefahr darstellen würden, wie z. B. eine Operation oder Vollnarkose. Daher wird normalerweise eine präoperative Behandlung mit Alpha-Adrenozeptor-Antagonisten zur Vorbeugung dieser schwerwiegenden und möglicherweise tödlichen Komplikationen empfohlen(9). In einer der größten bisher berichteten chirurgischen Serien betrug die perioperative Mortalität und Morbidität 2,4 % bzw. 23,6 %(10).

Laut Literatur sind etwa 10 % der Patienten mit PCC normotensiv(1). Ein normaler Blutdruck zum Zeitpunkt der Diagnose ist bei Trägern einer der oben genannten Keimbahnmutationen relativ häufig, da diese Personen einem regelmäßigen biochemischen Screening auf das Vorhandensein von PCC unterzogen werden. Es wurde gezeigt, dass die intraoperative hämodynamische Instabilität während der Adrenalektomie bei PCC bei MEN2a-Patienten (von denen die meisten normotensiv waren) im gleichen Ausmaß auftrat wie bei Patienten ohne MEN2a (von denen die meisten hypertensiv waren)(11). Daher wird die präoperative Behandlung mit Alpha-Adrenozeptor-Antagonisten auch für normotensive Patienten mit PCC empfohlen (9,11). In der Vergangenheit war der nicht kompetitive und nicht selektive Alpha-Adrenozeptor-Antagonist Phenoxybenzamin das Mittel der Wahl (12). Alternativ könnte Doxazosin – ein kompetitiver und selektiver Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonist – bei weniger Nebenwirkungen mindestens so wirksam wie Phenoxybenzamin sein. Insbesondere wurde vermutet, dass Doxazosin zu einer signifikanten und klinisch relevanten Verringerung der postoperativen Hypotonie führt(13). Eine schwere postoperative Hypotonie erfordert die Aufnahme auf die Intensivstation (ICU), wo Volumentherapie und Noradrenalin unter strenger Überwachung der Hämodynamik verabreicht werden. Daten zum optimalen präoperativen pharmakologischen Management von Patienten mit PCC sind widersprüchlich. Beispielsweise berichtete eine kürzlich durchgeführte Studie über vergleichbare Wirkungen von Phenoxybenzamin und Doxazosin auf die intraoperative hämodynamische Kontrolle(14). Diese Studie war jedoch retrospektiv angelegt und daher von mehreren Störfaktoren wie fehlender Randomisierung, nicht standardisierter intraoperativer Versorgung und Verwendung historischer Steuerelemente. Bisher wurden keine prospektiven randomisierten kontrollierten Studien zum Vergleich von Phenoxybenzamin und Doxazosin durchgeführt. Daher bleibt die präoperative medikamentöse Therapie der Wahl ein ungelöstes Problem, und auf einem kürzlich abgehaltenen internationalen PCC-Symposium wurde der Schluss gezogen, dass keine spezifischen Empfehlungen zu diesem Thema gegeben werden können(9). Wir führten eine Umfrage unter allen Universitätskliniken in den Niederlanden durch, die zeigte, dass fast die Hälfte der Zentren Phenoxybenzamin verschrieben, während die anderen Zentren Doxazosin als präoperatives Medikament der Wahl für Patienten mit PCC verwendeten (15). Normalerweise werden diese Medikamente 2-3 Wochen vor der Operation verabreicht. Diese präoperative medizinische Vorbereitung erfolgt je nach patientenbezogenen Gegebenheiten (z.B. Schweregrad der Erkrankung, geografische Erwägungen) und lokale Erfahrung.

Eine präoperative Volumenexpansion wird bei allen Patienten mit PCC(9) empfohlen. Die Begründung hinter dieser Empfehlung basiert auf der Vorstellung, dass PCC mit einem verringerten intravaskulären Volumen verbunden ist, das unter dem Einfluss einer Behandlung mit Alpha-Adrenozeptor-Antagonisten wiederhergestellt wird. Ohne Verabreichung einer Volumenexpansion kann es zu einer schweren Hypotonie kommen. Daher ist es üblich, während der Therapie mit Alpha-Adrenozeptor-Antagonisten zu einer großzügigen Salzaufnahme zu raten und eine Infusion mit Kochsalzlösung (z. 2 l NaCL 0,9 % in 24 Stunden) kurz vor der Operation (9,15).

Mehrere Medikamente, einschließlich bestimmter Anästhetika, können eine unkontrollierte Katecholaminfreisetzung mit daraus resultierender schwerer hämodynamischer Instabilität hervorrufen(16). Den Patienten wird empfohlen, ein Dokument mitzuführen, in dem alle Medikamente aufgeführt sind, die im Falle eines PCC kontraindiziert sind. Es besteht kein Konsens über das optimale Anästhesiemanagement während der Resektion eines PCC, da randomisierte kontrollierte Studien zu diesem Thema nicht verfügbar sind(16,17). In einer Umfrage zum Anästhesiemanagement von PCC in den Niederlanden fanden wir so viele verschiedene Protokolle wie Krankenhäuser (=10) geantwortet hatten (einschließlich aller Universitätskliniken; unveröffentlichte Beobachtung).

PRESCRIPT ist die erste randomisierte kontrollierte Studie, in der die Auswirkungen einer Vorbehandlung mit Phenoxybenzamin oder Doxazosin auf die intraoperative hämodynamische Kontrolle bei Patienten mit PCC verglichen werden. Die Relevanz der Durchführung einer Studie, wie sie in diesem Studienprotokoll beschrieben ist, wurde kürzlich erneut von Experten auf dem Gebiet der PCC-Forschung zum Ausdruck gebracht(18). Darüber hinaus bietet PRESCRIPT eine einzigartige Gelegenheit, prospektiv Daten zu sammeln, die detaillierte Informationen zu Aspekten wie dem Auftreten von Symptomen und Anzeichen, dem perioperativen Ergebnis und den Ergebnissen von biochemischen, bildgebenden und genetischen Studien bei Patienten mit PCC enthalten. Interessanterweise wird erwartet, dass die Ergebnisse dieser Studie einen direkten Einfluss auf nationale und internationale Richtlinien zur perioperativen Versorgung von Patienten mit PCC haben werden.

ZIELE Primäres Ziel: Das primäre Ziel ist die Bestimmung, welches der beiden häufig verwendeten Medikamente zur präoperativen Behandlung die beste intraoperative hämodynamische Kontrolle bei Patienten bietet, die sich einer PCC-Resektion unterziehen.

Nebenziel(e):

• andere Determinanten der intraoperativen hämodynamischen Kontrolle zu identifizieren. Mögliche Determinanten sind: Geschlecht oder Alter des Patienten, klinisches Umfeld für das präoperative Management (d. h. ambulante oder stationäre Klinik), präoperative Spiegel, von Katecholaminen oder N-terminalem natriuretischem Peptid vom pro-Hirn-Typ (NT-proBNP) PCC-Größe, sporadische oder erbliche PCC,
• prospektive Beschreibung von Symptomen und Anzeichen von PCC in einer großen Kohorte von Patienten. Hinweis: Bisher wurden Daten zu Symptomen und Anzeichen retrospektiv beschrieben
• die Ergebnisse verschiedener diagnostischer Verfahren prospektiv zu beschreiben
• prospektiv die Verteilung von sporadischem und hereditärem PCC in einer großen Kohorte niederländischer Patienten zu beurteilen
• Aufbau einer Biobank mit Blut- und Gewebeproben für zukünftige Studien zu PCC