Fenoksibentsamiini vs. doksatsosiini PCC-potilailla (PRESCRIPT)

JOHDANTO JA PERUSTELUT Feokromosytooma (PCC) on harvinainen, mutta kliinisesti tärkeä katekoliamiinia erittävä neuroendokriininen kasvain, joka syntyy tyypillisesti lisämunuaisesta. Lisäksi tämä neuroendokriininen kasvain voi myös olla peräisin sympaattisten ganglioiden kromafiinisoluista (1) (2). Tässä protokollassa PCC viittaa sekä lisämunuaisen että lisämunuaisen ulkopuolisiin kromafiinikasvaimiin, joihin liittyy katekoliamiinien liikaeritys (ts. norepinefriini ja/tai epinefriini). Yhdysvaltain väestön vuotuisen ilmaantuvuuden on arvioitu olevan 1-2 tapausta 100 000 aikuista kohden (3). Tietoja PCC:n esiintyvyydestä ja esiintyvyydestä Alankomaissa ei ole julkaistu. Hollannin patologidiagnoosien rekisterin (PALGA) perusteella havaitsimme 117 PCC-tapauksen ilmaantuvuuden vuonna 2007 (julkaisematon havainto).

PCC:t voivat esiintyä osana autosomaalista dominanttia perinnöllistä kasvainoireyhtymää, jonka aiheuttavat ituradan mutaatiot RET-proto-onkogeenissä (multiple endokriininen neoplasia tyypin 2 oireyhtymä), VHL-geeni (von Hippel-Lindaun tauti), NF1-geeni (neurofibromatoosi tyyppi 1), tai yhdessä geeneistä, jotka koodaavat mitokondriaalisen kompleksin II alayksiköitä, jota kutsutaan myös sukkinaattidehydrogenaasiksi (SDHB, SDHC, SDHD)(4). PCC:itä kutsutaan "satunnaisiksi", kun PCC:n sukuhistoria on negatiivinen. Kaiken kaikkiaan noin 25 prosentilla kaikista PCC-potilaista on ituradan mutaatio. Erityisesti ituradan mutaatioita yhdessä PCC-herkkyysgeenissä voi esiintyä myös merkittävällä määrällä potilaita, joilla on satunnainen PCC, mutaatioiden vaihteluvälillä 7,5–14,6 % tutkituissa populaatioissa (5–7). Siksi geneettistä testausta suositellaan kaikille PCC-potilaille(7). Aivan äskettäin on kuvattu uusi PCC-herkkyysgeeni, ja näyttää todennäköiseltä, että tuleva tutkimus johtaa muiden PCC:hen liittyvien geneettisten mutaatioiden löytämiseen(8).

PCC on kirurgisesti parannettava verenpainetaudin syy. Verenpainetauti potilailla, joilla on PCC, voi olla joko pysyvää tai kohtauskohtaista, mutta sitä ei esiinny vähemmistöllä potilaista. Se on mahdollisesti henkeä uhkaava sairaus, jolla on suuri riski saada sydän- ja verisuonikomplikaatioita, kuten sydäninfarkti, rytmihäiriöt, kardiomyopatia, aivohalvaus ja keuhkopöhö(1). Kliininen kuva johtuu kasvaimen katekoliamiinien vapautumisesta. Tämä vapautuminen voidaan saada aikaan ärsykkeillä, jotka eivät normaalisti aiheuta vaaraa, kuten leikkaus tai yleisanestesia. Siten preoperatiivista hoitoa alfa-adrenoseptoriantagonisteilla suositellaan yleensä näiden vakavien ja mahdollisesti kuolemaan johtavien komplikaatioiden ehkäisyyn(9). Yhdessä suurimmista tähän mennessä raportoiduista leikkaussarjoista perioperatiivinen kuolleisuus oli 2,4 % ja sairastuvuus 23,6 % (10).

Kirjallisuuden mukaan noin 10 % PCC-potilaista on normotensiivisiä(1). Normaali verenpaine diagnoosin yhteydessä on suhteellisen yleinen jonkin edellä mainitun ituratamutaation kantajilla, koska näille yksilöille tehdään määräajoin biokemiallinen seulonta PCC:n esiintymisen varalta. On osoitettu, että intraoperatiivista hemodynaamista epävakautta PCC:n lisämunuaisten poiston aikana esiintyi yhtä paljon MEN2a-potilailla (joista suurin osa oli normotensiivisiä) kuin potilailla, joilla ei ollut MEN2a:ta (joista useimmat olivat hypertensiivisiä) (11). Siten preoperatiivista hoitoa alfa-adrenoseptoriantagonisteilla suositellaan myös normotensiivisille potilaille, joilla on PCC (9,11). Historiallisesti ei-kilpaileva ja ei-selektiivinen alfa-adrenoseptoriantagonisti fenoksibentsamiini on ollut valittu lääke (12). Vaihtoehtoisesti doksatsosiini - kilpaileva ja selektiivinen alfa 1-adrenoseptorin antagonisti - voi olla vähintään yhtä tehokas asfenoksibentsamiini, jolla on vähemmän sivuvaikutuksia. Erityisesti on ehdotettu, että doksatsosiini vähentää merkittävästi ja kliinisesti merkitsevää postoperatiivista hypotensiota (13). Vaikea postoperatiivinen hypotensio edellyttää pääsyä tehohoito-osastolle (ICU), jossa annetaan tilavuuselvytystä ja norepinefriiniä hemodynamiikan tiukasti seuraten. Tiedot PCC-potilaiden optimaalisesta preoperatiivisesta farmakologisesta hoidosta ovat ristiriitaisia. Esimerkiksi tuoreessa tutkimuksessa kerrottiin fenoksibentsamiinin ja doksatsosiinin vertailukelpoisista vaikutuksista intraoperatiiviseen hemodynaamiseen kontrolliin(14). Tämä tutkimus oli kuitenkin retrospektiivinen suunnittelultaan ja siksi siihen vaikuttivat useat hämmentävät tekijät, kuten satunnaistamisen puute, standardoimaton intraoperatiivinen hoito ja historiallisten kontrollien käyttöä. Tähän mennessä ei ole suoritettu tulevia satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa on verrattu fenoksibentsamiinia ja doksatsosiinia. Näin ollen valittu preoperatiivinen lääkehoito on edelleen ratkaisematon kysymys, ja äskettäisessä kansainvälisessä PCC-symposiumissa päätettiin, että tästä aiheesta ei voida antaa erityisiä suosituksia(9). Teimme tutkimuksen kaikissa Alankomaiden yliopistollisissa lääketieteellisissä keskuksissa, mikä osoitti, että lähes puolet keskuksista määräsi fenoksibentsamiinia, kun taas muissa keskuksissa käytettiin doksatsosiinia PCC-potilaiden preoperatiivisena lääkkeenä(15). Yleensä nämä lääkkeet annetaan 2-3 viikkoa ennen leikkausta. Tämä preoperatiivinen lääketieteellinen valmistelu tapahtuu joko poliklinikalla tai poliklinikalla riippuen potilaaseen liittyvistä tekijöistä (esim. taudin vakavuus, maantieteelliset näkökohdat) ja paikallinen kokemus.

Preoperatiivista tilavuuden lisäämistä suositellaan kaikille PCC-potilaille(9). Tämän suosituksen taustalla on ajatus, että PCC liittyy vähentyneeseen intravaskulaariseen tilavuuteen, joka palautuu alfa-adrenoseptoriantagonistihoidon vaikutuksesta. Ilman tilavuuden lisäämistä voi seurata vakava hypotensio. Siksi on yleinen käytäntö suositella runsasta suolan saantia alfa-adrenoseptoriantagonistihoidon aikana ja antaa suolaliuosta (esim. 2L NaCL 0,9 % 24 tunnissa) vähän ennen leikkausta (9,15).

Useat lääkkeet, mukaan lukien tietyt anestesia-aineet, voivat saada aikaan hallitsemattoman katekoliamiinin vapautumisen, mikä voi johtaa vakavaan hemodynaamiseen epävakauteen(16). Potilaita kehotetaan pitämään mukanaan asiakirja, jossa luetellaan kaikki lääkkeet, jotka ovat vasta-aiheisia PCC:n tapauksessa. Ei ole yksimielisyyttä optimaalisesta anesteetin hoidosta PCC:n resektion aikana, koska satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia tästä aiheesta ei ole saatavilla (16,17). Alankomaissa tehdyssä PCC:n anestesiahoitoa koskevassa tutkimuksessa löysimme yhtä monta erilaista protokollaa kuin vastanneiden sairaaloiden määrä (=10) (mukaan lukien kaikki yliopistojen lääketieteelliset keskukset; julkaisematon havainto).

PRESCRIPT edustaa ensimmäistä satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, jossa verrataan joko fenoksibentsamiinilla tai doksatsosiinilla suoritetun esihoidon vaikutuksia leikkauksensisäiseen hemodynaamiseen kontrolliin potilailla, joilla on PCC. PCC-tutkimuksen asiantuntijat toivat äskettäin uudelleen esille tässä tutkimuspöytäkirjassa kuvatun kokeen suorittamisen merkityksen(18). Lisäksi PRESCRIPT tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden kerätä tietoja, jotka sisältävät yksityiskohtaista tietoa esimerkiksi oireista ja merkeistä, perioperatiivisista tuloksista sekä PCC-potilaiden biokemiallisten, kuvantamis- ja geneettisten tutkimusten tuloksista. Mielenkiintoista on, että tämän tutkimuksen tuloksilla odotetaan olevan suora vaikutus kansallisiin ja kansainvälisiin ohjeisiin, jotka koskevat PCC-potilaiden perioperatiivista hoitoa.

TAVOITTEET Ensisijainen tavoite: Ensisijainen tavoite on määrittää, mikä kahdesta yleisesti käytetystä lääkkeestä preoperatiiviseen hoitoon tarjoaa parhaan intraoperatiivisen hemodynaamisen kontrollin potilailla, joille tehdään PCC:n resektio.

Toissijaiset tavoitteet:

• tunnistaa muita intraoperatiivisen hemodynaamisen kontrollin määrääviä tekijöitä. Mahdollisia määrääviä tekijöitä ovat: potilaan sukupuoli tai ikä, kliiniset puitteet preoperatiiviselle hoidolle (esim. poliklinikalla tai poliklinikalla), katekoliamiinien tai N-terminaalisen pro-aivotyypin natriureettisen peptidin (NT-proBNP) PCC-koko, satunnainen tai perinnöllinen PCC, ennen leikkausta,
• PCC:n oireiden ja merkkien kuvaamiseksi prospektiivisesti suurella potilasjoukolla. Huomautus: tähän asti tiedot oireista ja merkeistä on kuvattu takautuvasti
• kuvaamaan useiden diagnostisten tekniikoiden tuloksia tulevaisuuteen
• arvioida ennakoivasti satunnaisen ja perinnöllisen PCC:n jakautumista suuressa joukossa hollantilaisia ​​potilaita
• rakentaa biopankki veri- ja kudosnäytteistä tulevia PCC-tutkimuksia varten