Fenossibenzamina contro doxazosina nei pazienti con PCC (PRESCRIPT)

INTRODUZIONE E RAZIONALE Il feocromocitoma (PCC) è un raro ma clinicamente importante tumore neuroendocrino secernente catecolamine che origina tipicamente dalla ghiandola surrenale. Inoltre, questo tumore neuroendocrino può originare anche da cellule cromaffini nei gangli simpatici(1)(2). In questo protocollo, PCC si riferisce sia ai tumori cromaffini surrenali che extra-surrenali con ipersecrezione di catecolamine (es. noradrenalina e/o epinefrina). Il tasso di incidenza annuale nella popolazione statunitense è stato stimato in 1-2 casi ogni 100.000 individui adulti (3). I dati sull'incidenza e la prevalenza del PCC nei Paesi Bassi non sono stati pubblicati. Sulla base del registro olandese delle diagnosi patologiche (PALGA), abbiamo riscontrato un'incidenza di 117 casi di PCC nell'anno 2007 (osservazione non pubblicata).

I PCC possono verificarsi come parte di una sindrome tumorale ereditaria autosomica dominante, causata da mutazioni germinali nel proto-oncogene RET (sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2), gene VHL (malattia di von Hippel-Lindau), gene NF1 (neurofibromatosi di tipo 1), o in uno dei geni che codificano le subunità del complesso mitocondriale II, chiamato anche succinato deidrogenasi (SDHB, SDHC, SDHD)(4). I PCC sono definiti "sporadici" quando la storia familiare per PCC è negativa. Complessivamente, circa il 25% di tutti i pazienti con PCC presenta una mutazione germinale. In particolare, mutazioni germinali in uno dei geni di suscettibilità al PCC possono anche essere presenti in un numero significativo di pazienti con un PCC sporadico, con tassi di mutazione che variano tra il 7,5 e il 14,6% nelle popolazioni studiate (5-7). Pertanto, il test genetico è raccomandato in tutti i pazienti con PCC(7). Molto recentemente è stato descritto un nuovo gene di suscettibilità al PCC e sembra probabile che la ricerca futura porterà alla scoperta di altre mutazioni genetiche associate al PCC(8).

PCC costituisce una causa chirurgicamente curabile di ipertensione. L'ipertensione nei pazienti con PCC può essere persistente o parossistica, ma è assente in una minoranza di pazienti. È una malattia potenzialmente letale con un alto rischio di complicanze cardiovascolari come infarto del miocardio, aritmie, cardiomiopatia, ictus ed edema polmonare(1). Il quadro clinico deriva dal rilascio di catecolamine da parte del tumore. Questo rilascio può essere evocato da stimoli che normalmente non rappresenterebbero un pericolo, come interventi chirurgici o anestesia generale. Pertanto, il trattamento preoperatorio con antagonisti degli alfa-adrenergici è solitamente raccomandato per la prevenzione di queste complicanze gravi e potenzialmente fatali(9). In una delle casistiche chirurgiche più ampie finora riportate, la mortalità e la morbilità perioperatoria sono state rispettivamente del 2,4% e del 23,6%(10).

Secondo la letteratura, circa il 10% dei pazienti con PCC è normoteso(1). Una pressione arteriosa normale alla diagnosi è relativamente frequente tra i portatori di una delle suddette mutazioni germinali, poiché questi individui sono sottoposti a periodici screening biochimici per la presenza di PCC. È stato dimostrato che l'instabilità emodinamica intraoperatoria durante surrenectomia per PCC si è verificata nella stessa misura nei pazienti MEN2a (la maggior parte dei quali erano normotesi) come nei pazienti senza MEN2a (la maggior parte dei quali erano ipertesi)(11). Pertanto, il trattamento preoperatorio con antagonisti degli alfa-adrenergici è raccomandato anche per i pazienti normotesi con PCC (9,11). Storicamente, l'antagonista alfa-adrenergico non competitivo e non selettivo fenossibenzamina è stato il farmaco di scelta (12). In alternativa, la doxazosina - un antagonista competitivo e selettivo dei recettori alfa 1-adrenergici - potrebbe essere almeno altrettanto efficace della fenossibenzamina con minori effetti collaterali. In particolare, è stato suggerito che la doxazosina determini una riduzione significativa e clinicamente rilevante dell'ipotensione postoperatoria(13). L'ipotensione postoperatoria grave richiede il ricovero in unità di terapia intensiva (ICU), dove la rianimazione volemica e la noradrenalina vengono somministrate sotto stretto monitoraggio dell'emodinamica. I dati sulla gestione farmacologica preoperatoria ottimale dei pazienti con PCC sono contrastanti. Ad esempio, uno studio recente ha riportato effetti comparabili della fenossibenzamina e della doxazosina sul controllo emodinamico intraoperatorio(14). Questo studio, tuttavia, era retrospettivo nel disegno e quindi influenzato da diversi fattori di confusione come la mancanza di randomizzazione, cure intraoperatorie non standardizzate e uso di controlli storici. Fino ad ora non sono stati condotti studi prospettici randomizzati controllati che confrontassero fenossibenzamina e doxazosina. Pertanto, la terapia farmacologica preoperatoria di scelta rimane una questione irrisolta, e in un recente simposio internazionale PCC si è concluso che non possono essere formulate raccomandazioni specifiche su questo argomento(9). Abbiamo condotto un sondaggio tra tutti i centri medici universitari nei Paesi Bassi, mostrando che quasi la metà dei centri prescriveva fenossibenzamina, mentre gli altri centri usavano la doxazosina come farmaco preoperatorio di scelta per i pazienti con PCC (15). Di solito, questi farmaci vengono somministrati durante 2-3 settimane prima dell'intervento chirurgico. Questa preparazione medica preoperatoria ha luogo in ambulatorio o in regime di ricovero, a seconda di fattori correlati al paziente (ad es. gravità della malattia, considerazioni geografiche) ed esperienza locale.

L'espansione del volume preoperatorio è raccomandata in tutti i pazienti con PCC(9). La logica alla base di questa raccomandazione si basa sull'idea che il PCC sia associato a un volume intravascolare ridotto, che viene ripristinato sotto l'influenza del trattamento con antagonisti degli alfa-adrenergici. Senza la somministrazione dell'espansione del volume potrebbe verificarsi una grave ipotensione. Pertanto, è pratica comune consigliare un'abbondante assunzione di sale durante la terapia con antagonisti degli alfa-adrenergici e somministrare un'infusione salina (ad es. 2L NaCL 0,9% in 24 ore) poco prima dell'intervento chirurgico(9,15).

Diversi farmaci, compresi alcuni anestetici, possono evocare un rilascio incontrollato di catecolamine con conseguente grave instabilità emodinamica(16). Si consiglia ai pazienti di portare con sé un documento che arruola tutti i farmaci controindicati in caso di PCC. Non c'è consenso sulla gestione ottimale dell'anestesia durante la resezione di un PCC, in quanto non sono disponibili studi controllati randomizzati su questo argomento(16,17). In un sondaggio sulla gestione anestesiologica del PCC nei Paesi Bassi, abbiamo trovato tanti protocolli diversi quanti sono stati gli ospedali (=10) che hanno risposto (inclusi tutti i centri medici universitari; osservazione non pubblicata).

PRESCRIPT rappresenta il primo studio controllato randomizzato che confronta gli effetti del pretrattamento con fenossibenzamina o doxazosina sul controllo emodinamico intraoperatorio in pazienti con PCC. L'importanza di condurre una sperimentazione come descritto in questo protocollo di studio è stata recentemente ribadita da esperti nel campo della ricerca sul PCC(18). Inoltre, PRESCRIPT offre un'opportunità unica per raccogliere in modo prospettico dati contenenti informazioni dettagliate su elementi come sintomi e segni di presentazione, esito perioperatorio e risultati di studi biochimici, di imaging e genetici in pazienti con PCC. È interessante notare che i risultati di questo studio dovrebbero avere un impatto diretto sulle linee guida nazionali e internazionali riguardanti la cura perioperatoria dei pazienti con PCC.

OBIETTIVI Obiettivo primario: l'obiettivo primario è determinare quale dei due farmaci comunemente usati per la gestione preoperatoria fornisce il miglior controllo emodinamico intraoperatorio nei pazienti sottoposti a resezione di un PCC.

Obiettivo/i secondario/i:

• identificare altri determinanti del controllo emodinamico intraoperatorio. I potenziali determinanti sono: sesso o età del paziente, contesto clinico per la gestione preoperatoria (es. clinica ambulatoriale o ospedaliera), livelli preoperatori, di catecolamine o peptide natriuretico di tipo pro-cervello N-terminale (NT-proBNP) dimensione del PCC, PCC sporadico o ereditario,
• per descrivere in modo prospettico sintomi e segni di PCC in un'ampia coorte di pazienti. Nota: fino ad ora, i dati su sintomi e segni sono stati descritti retrospettivamente
• descrivere in modo prospettico i risultati di diverse tecniche diagnostiche
• valutare in modo prospettico la distribuzione del PCC sporadico ed ereditario in un'ampia coorte di pazienti olandesi
• costruire una biobanca con campioni di sangue e tessuti per futuri studi sul PCC