Fenoxybenzamine versus doxazosine bij PCC-patiënten (PRESCRIPT)

INLEIDING EN RATIONALE Feochromocytoom (PCC) is een zeldzame maar klinisch belangrijke catecholamine-uitscheidende neuro-endocriene tumor die meestal uit de bijnier ontstaat. Bovendien kan deze neuro-endocriene tumor ook ontstaan ​​uit chromaffiene cellen in sympathische ganglia(1)(2). In dit protocol verwijst PCC naar zowel adrenale als extra-adrenale chromaffinetumoren met hypersecretie van catecholamines (d.w.z. noradrenaline en/of epinefrine). De jaarlijkse incidentie in de Amerikaanse bevolking wordt geschat op 1-2 gevallen per 100.000 volwassen personen (3). Gegevens over de incidentie en prevalentie van PCC in Nederland zijn niet gepubliceerd. Op basis van de Nederlandse registratie van pathologiediagnoses (PALGA) vonden we een incidentie van 117 gevallen van PCC in het jaar 2007 (ongepubliceerde waarneming).

PCC's kunnen voorkomen als onderdeel van een autosomaal dominant erfelijk tumorsyndroom, veroorzaakt door kiemlijnmutaties in het RET-proto-oncogen (Multiple Endocrine Neoplasia type 2-syndroom), VHL-gen (ziekte van von Hippel-Lindau), NF1-gen (Neurofibromatose type 1), of in een van de genen die coderen voor de subeenheden van mitochondriaal complex II, ook succinaatdehydrogenase genoemd (SDHB, SDHC, SDHD)(4). PCC's worden 'sporadisch' genoemd wanneer de familiegeschiedenis voor PCC negatief is. Over het algemeen heeft ongeveer 25% van alle PCC-patiënten een kiembaanmutatie. Met name kiembaanmutaties in een van de PCC-gevoeligheidsgenen kunnen ook aanwezig zijn bij een aanzienlijk aantal patiënten met een sporadische PCC, met mutatiepercentages variërend van 7,5 - 14,6% in de bestudeerde populaties(5-7). Daarom wordt genetisch testen aanbevolen bij alle patiënten met PCC(7). Zeer recent is een nieuw PCC-gevoeligheidsgen beschreven en het lijkt waarschijnlijk dat toekomstig onderzoek zal resulteren in de ontdekking van andere genetische mutaties die verband houden met PCC(8).

PCC vormt een chirurgisch geneesbare oorzaak van hypertensie. Hypertensie bij patiënten met PCC kan aanhoudend of paroxismaal zijn, maar is afwezig bij een minderheid van de patiënten. Het is een potentieel levensbedreigende ziekte met een hoog risico op cardiovasculaire complicaties zoals een hartinfarct, hartritmestoornissen, cardiomyopathie, beroerte en longoedeem(1). Het klinische beeld is het gevolg van het vrijkomen van catecholamines door de tumor. Dit vrijkomen kan worden opgewekt door prikkels die normaal gesproken geen gevaar vormen, zoals een operatie of algehele anesthesie. Daarom wordt preoperatieve behandeling met alfa-adrenoceptorantagonisten meestal aanbevolen om deze ernstige en mogelijk fatale complicaties te voorkomen(9). In een van de grootste chirurgische series die tot nu toe zijn gerapporteerd, bedroegen de perioperatieve mortaliteit en morbiditeit respectievelijk 2,4% en 23,6%(10).

Volgens de literatuur is ongeveer 10% van de patiënten met PCC normotensief(1). Een normale bloeddruk bij diagnose komt relatief vaak voor bij dragers van een van de bovengenoemde kiembaanmutaties, aangezien deze personen periodiek biochemisch worden gescreend op de aanwezigheid van PCC. Het is aangetoond dat intraoperatieve hemodynamische instabiliteit tijdens adrenalectomie voor PCC in dezelfde mate optrad bij MEN2a-patiënten (van wie de meesten normotensief waren) als bij patiënten zonder MEN2a (van wie de meesten hypertensief waren)(11). Daarom wordt preoperatieve behandeling met alfa-adrenoceptorantagonisten ook aanbevolen voor normotensieve patiënten met PCC (9,11). Historisch gezien is de niet-competitieve en niet-selectieve alfa-adrenoceptorantagonist fenoxybenzamine het voorkeursgeneesmiddel geweest(12). Als alternatief zou doxazosine - een competitieve en selectieve alfa-1-adrenoceptorantagonist - minstens even effectief kunnen zijn als fenoxybenzamine met minder bijwerkingen. Met name is gesuggereerd dat doxazosine resulteert in een significante en klinisch relevante vermindering van postoperatieve hypotensie(13). Ernstige postoperatieve hypotensie vereist opname op de intensive care (ICU), waar volumereanimatie en norepinefrine worden toegediend onder strikte controle van de hemodynamica. Gegevens over de optimale preoperatieve farmacologische behandeling van patiënten met PCC zijn tegenstrijdig. Een recent onderzoek rapporteerde bijvoorbeeld vergelijkbare effecten van fenoxybenzamine en doxazosine op intraoperatieve hemodynamische controle(14). gebruik van historische controles. Tot nu toe zijn er geen prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd waarin fenoxybenzamine en doxazosine werden vergeleken. Daarom blijft de preoperatieve medicamenteuze behandeling een onopgeloste kwestie, en op een recent internationaal PCC-symposium werd geconcludeerd dat er geen specifieke aanbevelingen over dit onderwerp kunnen worden gedaan(9). We voerden een enquête uit onder alle universitaire medische centra in Nederland, waaruit bleek dat bijna de helft van de centra fenoxybenzamine voorschreef, terwijl de andere centra doxazosine gebruikten als het preoperatieve middel van keuze voor patiënten met PCC(15). Gewoonlijk worden deze medicijnen gedurende 2-3 weken vóór de operatie toegediend. Deze preoperatieve medische voorbereiding vindt plaats in de polikliniek of in het ziekenhuis, afhankelijk van patiëntgerelateerde factoren (bijv. ernst van de ziekte, geografische overwegingen) en lokale ervaring.

Preoperatieve volumevergroting wordt aanbevolen bij alle patiënten met PCC(9). De grondgedachte achter deze aanbeveling is gebaseerd op het idee dat PCC gepaard gaat met een verminderd intravasculair volume, dat herstelt onder invloed van behandeling met alfa-adrenoceptorantagonisten. Zonder toediening van volume-expansie kan ernstige hypotensie ontstaan. Daarom is het gebruikelijk om tijdens alfa-adrenoceptorantagonisttherapie een royale zoutinname te adviseren en een infuus met zoutoplossing toe te dienen (bijv. 2L NaCL 0,9% in 24 uur) kort voor de operatie(9,15).

Verschillende geneesmiddelen, waaronder bepaalde anesthetica, kunnen een ongecontroleerde afgifte van catecholamine veroorzaken met als gevolg ernstige hemodynamische instabiliteit(16). Patiënten wordt geadviseerd om een ​​document bij zich te hebben waarop alle medicijnen vermeld staan ​​die gecontra-indiceerd zijn in het geval van PCC. Er bestaat geen consensus over de optimale anesthesiebehandeling tijdens resectie van een PCC, aangezien er geen gerandomiseerde gecontroleerde studies over dit onderwerp beschikbaar zijn(16,17). In een onderzoek naar de anesthesiebehandeling van PCC in Nederland vonden we evenveel verschillende protocollen als het aantal ziekenhuizen (=10) dat had gereageerd (inclusief alle universitaire medische centra; ongepubliceerde observatie).

PRESCRIPT vertegenwoordigt de eerste gerandomiseerde gecontroleerde studie waarin de effecten van voorbehandeling met fenoxybenzamine of doxazosine op de intraoperatieve hemodynamische controle bij patiënten met PCC worden vergeleken. De relevantie van het uitvoeren van een trial zoals beschreven in dit studieprotocol werd onlangs nog eens benadrukt door experts op het gebied van PCC-onderzoek(18). Bovendien biedt PRESCRIPT een unieke mogelijkheid om prospectief gegevens te verzamelen die gedetailleerde informatie bevatten over items zoals symptomen en tekenen, perioperatieve resultaten en resultaten van biochemische, beeldvormende en genetische onderzoeken bij patiënten met PCC. Van belang is dat de resultaten van deze studie naar verwachting een directe impact zullen hebben op nationale en internationale richtlijnen met betrekking tot de perioperatieve zorg van patiënten met PCC.

DOELSTELLINGEN Primaire doelstelling: De primaire doelstelling is om te bepalen welke van de twee veelgebruikte geneesmiddelen voor preoperatieve behandeling de beste intraoperatieve hemodynamische controle biedt bij patiënten die resectie van een PCC ondergaan.

Secundaire doelstelling(en):

• om andere determinanten van intraoperatieve hemodynamische controle te identificeren. Mogelijke determinanten zijn: geslacht of leeftijd van de patiënt, klinische setting voor preoperatief management (d.w.z. poliklinische of intramurale kliniek), preoperatieve niveaus, van catecholamines of N-terminaal pro-brain-type natriuretisch peptide (NT-proBNP) PCC-grootte, sporadische of erfelijke PCC,
• om prospectief symptomen en tekenen van PCC te beschrijven in een groot cohort patiënten. Opmerking: tot nu toe werden gegevens over symptomen en tekenen retrospectief beschreven
• om prospectief de resultaten van verschillende diagnostische technieken te beschrijven
• om prospectief de verspreiding van sporadische en erfelijke PCC in een groot cohort van Nederlandse patiënten te beoordelen
• om een ​​biobank op te bouwen met bloed- en weefselmonsters voor toekomstig onderzoek naar PCC