Phénoxybenzamine versus doxazosine chez les patients PCC (PRESCRIPT)

INTRODUCTION ET JUSTIFICATION Le phéochromocytome (PCC) est une tumeur neuroendocrinienne sécrétant des catécholamines rare mais cliniquement importante qui se développe généralement à partir de la glande surrénale. De plus, cette tumeur neuro-endocrinienne peut également provenir de cellules chromaffines des ganglions sympathiques(1)(2). Dans ce protocole, le PCC fait référence aux tumeurs chromaffines surrénales et extra-surrénales avec hypersécrétion de catécholamines (c.-à-d. norépinéphrine et/ou épinéphrine). Le taux d'incidence annuel dans la population américaine a été estimé à 1 à 2 cas pour 100 000 adultes (3). Les données sur l'incidence et la prévalence du PCC aux Pays-Bas n'ont pas été publiées. Sur la base du registre néerlandais des diagnostics de pathologie (PALGA), nous avons trouvé une incidence de 117 cas de PCC en 2007 (observation non publiée).

Les PCC peuvent survenir dans le cadre d'un syndrome tumoral héréditaire autosomique dominant, causé par des mutations germinales du proto-oncogène RET (syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2), du gène VHL (maladie de von Hippel-Lindau), du gène NF1 (neurofibromatose de type 1), soit dans l'un des gènes codant pour les sous-unités du complexe mitochondrial II, également appelé succinate déshydrogénase (SDHB, SDHC, SDHD)(4). Les CCP sont dits « sporadiques » lorsque les antécédents familiaux de CCP sont négatifs. Dans l'ensemble, environ 25 % de tous les patients PCC hébergent une mutation germinale. Notamment, des mutations germinales dans l'un des gènes de susceptibilité au PCC peuvent également être présentes chez un nombre important de patients atteints d'un PCC sporadique, avec des taux de mutation variant entre 7,5 et 14,6 % dans les populations étudiées(5-7). Par conséquent, les tests génétiques sont recommandés chez tous les patients atteints de PCC(7). Très récemment, un nouveau gène de susceptibilité au PCC a été décrit, et il semble probable que des recherches futures aboutiront à la découverte d'autres mutations génétiques associées au PCC(8).

Le PCC constitue une cause d'hypertension curable chirurgicalement. L'hypertension chez les patients atteints de PCC peut être persistante ou paroxystique, mais elle est absente chez une minorité de patients. Il s'agit d'une maladie potentiellement mortelle avec un risque élevé de complications cardiovasculaires telles que l'infarctus du myocarde, les arythmies, la cardiomyopathie, les accidents vasculaires cérébraux et l'œdème pulmonaire(1). Le tableau clinique résulte de la libération de catécholamines par la tumeur. Cette libération peut être évoquée par des stimuli qui ne présenteraient normalement pas de danger, comme une intervention chirurgicale ou une anesthésie générale. Ainsi, un traitement préopératoire avec des antagonistes des récepteurs alpha-adrénergiques est généralement recommandé pour la prévention de ces complications graves et potentiellement mortelles(9). Dans l'une des plus grandes séries chirurgicales rapportées à ce jour, la mortalité et la morbidité périopératoires étaient de 2,4 % et 23,6 %, respectivement(10).

Selon la littérature, environ 10 % des patients atteints de CCP sont normotendus(1). Une tension artérielle normale au moment du diagnostic est relativement fréquente chez les porteurs de l'une des mutations germinales susmentionnées, car ces personnes sont soumises à un dépistage biochimique périodique de la présence de PCC. Il a été démontré que l'instabilité hémodynamique peropératoire pendant la surrénalectomie pour PCC survenait dans la même mesure chez les patients MEN2a (dont la plupart étaient normotendus) que chez les patients sans MEN2a (dont la plupart étaient hypertendus)(11). Ainsi, un traitement préopératoire avec des antagonistes des récepteurs alpha-adrénergiques est également recommandé pour les patients normotendus atteints de PCC (9,11). Historiquement, l'antagoniste non compétitif et non sélectif des récepteurs alpha-adrénergiques, la phénoxybenzamine, a été le médicament de choix(12). Alternativement, la doxazosine - un antagoniste compétitif et sélectif des récepteurs alpha 1-adrénergiques - pourrait être au moins aussi efficace que l'asphénoxybenzamine avec moins d'effets secondaires. Notamment, il a été suggéré que la doxazosine entraîne une réduction significative et cliniquement pertinente de l'hypotension postopératoire(13). Une hypotension postopératoire sévère nécessite une admission en unité de soins intensifs (USI), où la réanimation volémique et la noradrénaline sont administrées sous surveillance stricte de l'hémodynamique. Les données sur la prise en charge pharmacologique préopératoire optimale des patients atteints de PCC sont contradictoires. Par exemple, une étude récente a rapporté des effets comparables de la phénoxybenzamine et de la doxazosine sur le contrôle hémodynamique peropératoire(14). Cette étude, cependant, était de conception rétrospective et donc affectée par plusieurs facteurs de confusion tels que le manque de randomisation, des soins peropératoires non standardisés et l'utilisation de contrôles historiques. Jusqu'à présent, aucun essai contrôlé randomisé prospectif comparant la phénoxybenzamine et la doxazosine n'a été mené. Ainsi, la thérapie médicamenteuse préopératoire de choix reste une question non résolue, et lors d'un récent symposium international sur le PCC, il a été conclu qu'aucune recommandation spécifique ne peut être faite à ce sujet(9). Nous avons réalisé une enquête auprès de tous les centres médicaux universitaires des Pays-Bas, montrant que près de la moitié des centres prescrivaient de la phénoxybenzamine, tandis que les autres centres utilisaient la doxazosine comme médicament préopératoire de choix pour les patients atteints de PCC(15). Habituellement, ces médicaments sont administrés pendant 2 à 3 semaines avant la chirurgie. Cette préparation médicale préopératoire a lieu soit en clinique externe, soit en clinique hospitalière, en fonction de facteurs liés au patient (par ex. gravité de la maladie, considérations géographiques) et l'expérience locale.

L'expansion préopératoire du volume est recommandée chez tous les patients atteints de PCC(9). La justification de cette recommandation est basée sur la notion que le PCC est associé à une diminution du volume intravasculaire, qui est restauré sous l'influence d'un traitement avec des antagonistes des récepteurs alpha-adrénergiques. Sans administration d'expansion volémique, une hypotension grave pourrait s'ensuivre. Par conséquent, il est de pratique courante de conseiller une consommation généreuse de sel pendant le traitement par antagonistes des récepteurs alpha-adrénergiques et d'administrer une perfusion saline (par ex. 2L NaCL 0,9 % en 24 heures) peu avant la chirurgie(9,15).

Plusieurs médicaments, dont certains anesthésiques, peuvent provoquer une libération incontrôlée de catécholamines entraînant une grave instabilité hémodynamique(16). Il est conseillé aux patients de se munir d'un document répertoriant tous les médicaments contre-indiqués en cas de PCC. Il n'y a pas de consensus sur la gestion anesthésique optimale lors de la résection d'un CCP, car aucun essai contrôlé randomisé sur ce sujet n'est disponible(16,17). Dans une enquête sur la prise en charge anesthésique du PCC aux Pays-Bas, nous avons trouvé autant de protocoles différents que de nombre d'hôpitaux (=10) ayant répondu (y compris tous les centres médicaux universitaires ; observation non publiée).

PRESCRIPT représente le premier essai contrôlé randomisé comparant les effets du prétraitement avec la phénoxybenzamine ou la doxazosine sur le contrôle hémodynamique peropératoire chez les patients atteints de PCC. La pertinence de mener un essai tel que décrit dans ce protocole d'étude a été récemment réaffirmée par des experts dans le domaine de la recherche sur les PCC(18). En outre, PRESCRIPT offre une opportunité unique de collecter de manière prospective des données contenant des informations détaillées sur des éléments tels que la présentation des symptômes et des signes, les résultats périopératoires et les résultats des études biochimiques, d'imagerie et génétiques chez les patients atteints de PCC. Fait intéressant, les résultats de cette étude devraient avoir un impact direct sur les directives nationales et internationales concernant les soins périopératoires des patients atteints de PCC.

OBJECTIFS Objectif principal : L'objectif principal est de déterminer lequel des deux médicaments couramment utilisés pour la prise en charge préopératoire offre le meilleur contrôle hémodynamique peropératoire chez les patients subissant une résection d'un PCC.

Objectif(s) secondaire(s) :

• identifier d'autres déterminants du contrôle hémodynamique peropératoire. Les déterminants potentiels sont : le sexe ou l'âge du patient, le contexte clinique de la prise en charge préopératoire (c.-à-d. en ambulatoire ou en hospitalisation), niveaux préopératoires, de catécholamines ou N-terminal pro-brain-type natriuretic peptide (NT-proBNP) PCC taille, sporadique ou héréditaire PCC,
• décrire prospectivement les symptômes et les signes du PCC dans une large cohorte de patients. Remarque : jusqu'à présent, les données sur les symptômes et les signes ont été décrites rétrospectivement
• décrire de manière prospective les résultats de plusieurs techniques diagnostiques
• évaluer de manière prospective la distribution des PCC sporadiques et héréditaires dans une large cohorte de patients néerlandais
• construire une biobanque avec des échantillons de sang et de tissus pour de futures études sur le PCC