Fenoxybenzamin versus doxazosin u pacientů s PCC (PRESCRIPT)

ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ Feochromocytom (PCC) je vzácný, ale klinicky významný neuroendokrinní nádor secernující katecholaminy, který typicky vychází z nadledvin. Kromě toho může tento neuroendokrinní nádor také pocházet z chromafinních buněk v sympatických gangliích(1)(2). V tomto protokolu se PCC týká jak adrenálních, tak extraadrenálních chromafinních nádorů s hypersekrecí katecholaminů (tj. norepinefrin a/nebo epinefrin). Roční míra výskytu v populaci USA se odhaduje na 1–2 případy na 100 000 dospělých jedinců (3). Údaje o incidenci a prevalenci PCC v Nizozemsku nebyly publikovány. Na základě holandského registru patologických diagnóz (PALGA) jsme v roce 2007 zjistili výskyt 117 případů PCC (nepublikované pozorování).

PCC se mohou vyskytovat jako součást autozomálně dominantně dědičného nádorového syndromu, způsobeného zárodečnými mutacemi v RET protoonkogenu (syndrom mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2), genu VHL (von Hippel-Lindauova choroba), genu NF1 (neurofibromatóza typu 1), nebo v jednom z genů kódujících podjednotky mitochondriálního komplexu II, nazývaného také sukcinátdehydrogenáza (SDHB, SDHC, SDHD)(4). PCC se označují jako „sporadické“, pokud je rodinná anamnéza PCC negativní. Celkově asi 25 % všech pacientů s PCC má zárodečnou mutaci. Pozoruhodné je, že zárodečné mutace v jednom z genů náchylnosti PCC mohou být také přítomny u významného počtu pacientů se sporadickým PCC, přičemž četnost mutací se ve studovaných populacích pohybuje mezi 7,5 – 14,6 % (5-7). Proto se u všech pacientů s PCC doporučuje genetické vyšetření(7). Velmi nedávno byl popsán nový gen náchylnosti PCC a zdá se pravděpodobné, že budoucí výzkum povede k objevu dalších genetických mutací spojených s PCC(8).

PCC představuje chirurgicky léčitelnou příčinu hypertenze. Hypertenze u pacientů s PCC může být perzistentní nebo paroxysmální, ale u menšiny pacientů chybí. Jde o potenciálně život ohrožující onemocnění s vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, jako je infarkt myokardu, arytmie, kardiomyopatie, cévní mozková příhoda a plicní edém(1). Klinický obraz vyplývá z uvolňování katecholaminů nádorem. Toto uvolnění může být vyvoláno podněty, které by za normálních okolností nepředstavovaly nebezpečí, jako je operace nebo celková anestezie. K prevenci těchto závažných a potenciálně fatálních komplikací se tedy obvykle doporučuje předoperační léčba antagonisty alfa-adrenoceptorů(9). V jedné z největších dosud hlášených chirurgických sérií byla perioperační mortalita 2,4 % a morbidita 23,6 %(10).

Podle literatury je asi 10 % pacientů s PCC normotenzních(1). Normální krevní tlak při diagnóze je u nositelů jedné z výše uvedených zárodečných mutací poměrně častý, protože tito jedinci jsou podrobováni periodickému biochemickému screeningu na přítomnost PCC. Bylo prokázáno, že intraoperační hemodynamická nestabilita během adrenalektomie pro PCC se vyskytovala ve stejném rozsahu u pacientů s MEN2a (z nichž většina byla normotenzní) jako u pacientů bez MEN2a (z nichž většina byla hypertenzní)(11). Předoperační léčba antagonisty alfa-adrenoceptorů je tedy doporučována i u normotenzních pacientů s PCC (9,11), Historicky byl lékem volby nekompetitivní a neselektivní antagonista alfa-adrenoceptorů fenoxybenzamin(12). Alternativně by doxazosin – kompetitivní a selektivní antagonista alfa 1-adrenoceptoru – mohl být přinejmenším stejně účinný jako fenoxybenzamin s méně vedlejšími účinky. Zejména bylo navrženo, že doxazosin vede k významnému a klinicky významnému snížení pooperační hypotenze(13). Těžká pooperační hypotenze vyžaduje přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP), kde je pod přísným monitorováním hemodynamiky podávána objemová resuscitace a norepinefrin. Údaje o optimálním předoperačním farmakologickém managementu pacientů s PCC jsou rozporuplné. Například nedávná studie uvádí srovnatelné účinky fenoxybenzaminu a doxazosinu na intraoperační hemodynamickou kontrolu (14). Tato studie však byla retrospektivního designu, a proto byla ovlivněna několika matoucími faktory, jako je nedostatek randomizace, nestandardizovaná intraoperační péče a použití historických ovládacích prvků. Doposud nebyly provedeny prospektivní randomizované kontrolované studie srovnávající fenoxybenzamin a doxazosin. Předoperační léková terapie volby tak zůstává nevyřešeným problémem a na nedávném mezinárodním sympoziu PCC se dospělo k závěru, že na toto téma nelze učinit žádná konkrétní doporučení(9). Provedli jsme průzkum mezi všemi univerzitními lékařskými centry v Nizozemsku, který ukázal, že téměř polovina center předepisovala fenoxybenzamin, zatímco ostatní centra užívala doxazosin jako předoperační lék volby u pacientů s PCC(15). Obvykle se tyto léky podávají během 2-3 týdnů před operací. Tato předoperační lékařská příprava probíhá buď ambulantně nebo lůžkové klinice v závislosti na faktorech souvisejících s pacientem (např. závažnost onemocnění, geografické úvahy) a místní zkušenosti.

Předoperační expanze objemu se doporučuje u všech pacientů s PCC(9). Odůvodnění tohoto doporučení je založeno na představě, že PCC je spojeno se sníženým intravaskulárním objemem, který je obnoven pod vlivem léčby antagonisty alfa-adrenoreceptorů. Bez podání objemové expanze může dojít k těžké hypotenzi. Proto je běžnou praxí doporučit liberální příjem soli během léčby antagonisty alfa-adrenoreceptorů a podávat infuzi fyziologického roztoku (např. 2L NaCL 0,9 % za 24 hodin) krátce před operací(9,15).

Několik léků, včetně určitých anestetik, může vyvolat nekontrolované uvolňování katecholaminů s výslednou těžkou hemodynamickou nestabilitou (16). Pacientům se doporučuje, aby nosili dokument obsahující všechny léky, které jsou v případě PCC kontraindikovány. Neexistuje konsenzus ohledně optimálního vedení anestetika během resekce PCC, protože randomizované kontrolované studie na toto téma nejsou k dispozici (16,17). V průzkumu o anesteziologickém managementu PCC v Nizozemsku jsme našli tolik různých protokolů jako počet nemocnic (=10), které odpověděly (včetně všech univerzitních lékařských center; nepublikované pozorování).

PRESCRIPT představuje první randomizovanou kontrolovanou studii porovnávající účinky předléčby buď fenoxybenzaminem nebo doxazosinem na intraoperační hemodynamickou kontrolu u pacientů s PCC. Význam provedení studie popsané v tomto protokolu studie nedávno znovu vyjádřili odborníci v oblasti výzkumu PCC(18). PRESCRIPT navíc poskytuje jedinečnou příležitost prospektivně shromažďovat data obsahující podrobné informace o položkách, jako jsou symptomy a známky, perioperační výsledky a výsledky biochemických, zobrazovacích a genetických studií u pacientů s PCC. Je zajímavé, že se očekává, že výsledky této studie budou mít přímý dopad na národní a mezinárodní doporučení týkající se perioperační péče o pacienty s PCC.

CÍLE Primární cíl: Primárním cílem je určit, který ze dvou běžně používaných léků pro předoperační léčbu poskytuje nejlepší intraoperační hemodynamickou kontrolu u pacientů podstupujících resekci PCC.

Sekundární cíle:

• identifikovat další determinanty intraoperační hemodynamické kontroly. Potenciální determinanty jsou: pohlaví nebo věk pacienta, klinické nastavení pro předoperační léčbu (tj. ambulance nebo hospitalizace), předoperační hladiny, katecholaminů nebo N-terminálního pro-brain-type natriuretického peptidu (NT-proBNP) velikost PCC, sporadický nebo dědičný PCC,
• popsat prospektivně symptomy a známky PCC u velké kohorty pacientů. Poznámka: až dosud byly údaje o symptomech a příznacích popsány retrospektivně
• popsat prospektivně výsledky několika diagnostických technik
• prospektivně posoudit distribuci sporadického a dědičného PCC u velké kohorty holandských pacientů
• vybudovat biobanku se vzorky krve a tkání pro budoucí studie o PCC