Fenoxibenzamin versus doxazozin PCC-betegekben (PRESCRIPT)

BEVEZETÉS ÉS INDOKOLÁS A pheochromocytoma (PCC) egy ritka, de klinikailag jelentős katekolamin szekretáló neuro-endokrin daganat, amely jellemzően a mellékveséből származik. Ezenkívül ez a neuroendokrin daganat a szimpatikus ganglionok kromaffin sejtjeiből is származhat (1) (2). Ebben a protokollban a PCC mind a mellékvese, mind a mellékvesén kívüli kromaffin daganatokra vonatkozik, amelyek katekolaminok hiperszekréciójával járnak (pl. noradrenalin és/vagy epinefrin). A becslések szerint az Egyesült Államok lakosságának éves előfordulási aránya 1-2 eset/100 000 felnőtt egyén (3). A PCC hollandiai előfordulására és prevalenciájára vonatkozó adatokat nem tették közzé. A holland patológiai diagnózisok nyilvántartása (PALGA) alapján 117 PCC-eset előfordulását találtuk 2007-ben (nem publikált megfigyelés).

A PCC-k autoszomális domináns öröklött tumorszindróma részeként fordulhatnak elő, amelyet a RET proto-onkogén csíravonali mutációi okoznak (2. típusú többszörös endokrin neoplázia szindróma), VHL gén (von Hippel-Lindau betegség), NF1 gén (1. típusú neurofibromatózis), vagy a mitokondriális komplex II, más néven szukcinát-dehidrogenáz (SDHB, SDHC, SDHD) alegységeit kódoló gének egyikében (4). A PCC-ket „sporadikusnak” nevezik, ha a PCC családtörténete negatív. Összességében az összes PCC-beteg körülbelül 25%-a tartalmaz csíravonal-mutációt. Nevezetesen, a PCC-érzékenységi gének egyikében csíravonali mutációk is jelen lehetnek a szórványos PCC-ben szenvedő betegek jelentős számában, a mutációs ráta 7,5-14,6% között változott a vizsgált populációkban (5-7). Ezért genetikai vizsgálat javasolt minden PCC-s betegnél(7). A közelmúltban egy új PCC-érzékenységi gént írtak le, és valószínűnek tűnik, hogy a jövőbeni kutatások a PCC-vel kapcsolatos egyéb genetikai mutációk felfedezését eredményezik (8).

A PCC a magas vérnyomás sebészileg gyógyítható oka. A PCC-ben szenvedő betegek magas vérnyomása perzisztens vagy paroxizmális lehet, de a betegek kisebb részében hiányzik. Ez egy potenciálisan életveszélyes betegség, amely nagy kockázatot jelent a szív- és érrendszeri szövődmények, például a szívinfarktus, a szívritmuszavarok, a kardiomiopátia, a stroke és a tüdőödéma (1) számára. A klinikai kép a daganat által felszabaduló katekolaminok eredménye. Ezt a felszabadulást olyan ingerek idézhetik elő, amelyek általában nem jelentenek veszélyt, például műtét vagy általános érzéstelenítés. Így az alfa-adrenoreceptor antagonistákkal végzett preoperatív kezelés általában javasolt e súlyos és potenciálisan halálos szövődmények megelőzésére (9). Az egyik legnagyobb eddig jelentett műtéti sorozatban a perioperatív mortalitás és morbiditás 2,4%, illetve 23,6% volt (10).

A szakirodalom szerint a PCC-s betegek körülbelül 10%-a normotenzív (1). A diagnóziskor normális vérnyomás viszonylag gyakori a fent említett csíravonal-mutáció hordozói között, mivel ezeket az egyéneket időszakos biokémiai szűrésnek vetik alá PCC jelenlétére. Kimutatták, hogy az intraoperatív hemodinamikai instabilitás a PCC miatti mellékvese eltávolítása során ugyanolyan mértékben fordult elő a MEN2a-s betegekben (akik többsége normotenzív volt), mint a MEN2a-val nem rendelkező betegekben (akik többsége hipertóniás volt) (11). Így az alfa-adrenoceptor antagonistákkal végzett preoperatív kezelés a PCC-ben szenvedő normotensszív betegek számára is javasolt (9,11). Történelmileg a nem kompetitív és nem szelektív alfa-adrenoceptor antagonista fenoxibenzamin volt a választott gyógyszer (12). Alternatív megoldásként a doxazozin – egy kompetitív és szelektív alfa 1-adrenoreceptor antagonista – legalább olyan hatékony aszfenoxibenzamin lehet, kevesebb mellékhatással. Figyelemre méltó, hogy a doxazozin a posztoperatív hipotenzió szignifikáns és klinikailag jelentős csökkenését eredményezi (13). Súlyos posztoperatív hipotenzió esetén az intenzív osztályra (ICU) kell felvenni, ahol volumenű újraélesztést és noradrenalint adnak be a hemodinamika szigorú ellenőrzése mellett. A PCC-s betegek optimális preoperatív farmakológiai kezelésével kapcsolatos adatok ellentmondásosak. Például egy nemrégiben készült tanulmány a fenoxibenzamin és a doxazozin összehasonlítható hatásairól számolt be az intraoperatív hemodinamikai kontrollra (14). Ez a vizsgálat azonban retrospektív volt, és ezért számos zavaró tényező befolyásolta, mint például a randomizáció hiánya, a nem szabványosított intraoperatív ellátás és történelmi kontrollok használata. Eddig nem végeztek prospektív randomizált, kontrollált vizsgálatokat a fenoxibenzamint és a doxazozint összehasonlítva. Így a választott preoperatív gyógyszeres terápia továbbra is megoldatlan kérdés, és a közelmúltban megrendezett nemzetközi PCC szimpóziumon arra a következtetésre jutottak, hogy ebben a témában nem lehet konkrét ajánlásokat tenni (9). Felmérést végeztünk az összes holland egyetemi orvosi központban, amely kimutatta, hogy a központok közel fele írt fel fenoxibenzamint, míg a többi centrum a doxazozint használta PCC-s betegek preoperatív gyógyszereként(15). Általában ezeket a gyógyszereket a műtét előtt 2-3 héttel adják be. Ez a preoperatív orvosi előkészítés a beteggel összefüggő tényezőktől függően (pl. a betegség súlyossága, földrajzi megfontolások) és a helyi tapasztalatok.

A műtét előtti térfogatnövelés minden PCC-s betegnél javasolt(9). Az ajánlás mögött meghúzódó indoklás azon az elképzelésen alapul, hogy a PCC csökkent intravaszkuláris térfogattal jár, amely az alfa-adrenoceptor antagonistákkal végzett kezelés hatására helyreáll. Térfogatnövelés alkalmazása nélkül súlyos hipotenzió léphet fel. Ezért általános gyakorlat, hogy az alfa-adrenoreceptor antagonista terápia során bőséges sóbevitelt tanácsolnak, és sóoldatot adnak (pl. 2L NaCL 0,9% 24 óra alatt) röviddel a műtét előtt (9,15).

Számos gyógyszer, köztük bizonyos érzéstelenítők, ellenőrizetlen katekolamin-felszabadulást idézhetnek elő, ami súlyos hemodinamikai instabilitást eredményez (16). A betegeknek azt tanácsoljuk, hogy vigyenek magukkal egy dokumentumot, amely felsorolja az összes olyan gyógyszert, amely PCC esetén ellenjavallt. Nincs konszenzus a PCC reszekció során alkalmazott optimális érzéstelenítő kezelést illetően, mivel ebben a témában nem állnak rendelkezésre randomizált kontrollált vizsgálatok (16, 17). A hollandiai PCC érzéstelenítő kezelésével kapcsolatos felmérés során annyi különböző protokollt találtunk, ahány kórház (=10) válaszolt (beleértve az összes egyetemi egészségügyi központot; nem publikált megfigyelés).

A PRESCRIPT az első randomizált, kontrollos vizsgálat, amely a fenoxibenzaminnal vagy doxazozinnal végzett előkezelés hatását hasonlítja össze a PCC-s betegek intraoperatív hemodinamikai kontrolljára. A PCC-kutatás szakértői a közelmúltban ismét kifejezésre juttatták az ebben a vizsgálati protokollban leírt kísérlet lefolytatásának fontosságát (18). Ezen túlmenően a PRESCRIPT egyedülálló lehetőséget kínál részletes információkat tartalmazó adatok prospektív gyűjtésére olyan tételekről, mint a tünetek és jelek bemutatása, a perioperatív kimenetel, valamint a PCC-s betegek biokémiai, képalkotó és genetikai vizsgálatainak eredményei. Érdekesség, hogy e tanulmány eredményei várhatóan közvetlen hatással lesznek a PCC-s betegek perioperatív ellátására vonatkozó nemzeti és nemzetközi irányelvekre.

CÉLKITŰZÉSEK Elsődleges célkitűzés: Az elsődleges cél annak meghatározása, hogy a preoperatív kezelésben két általánosan használt gyógyszer közül melyik biztosítja a legjobb intraoperatív hemodinamikai kontrollt a PCC reszekción átesett betegeknél.

Másodlagos célkitűzés(ek):

• az intraoperatív hemodinamikai kontroll egyéb meghatározóinak azonosítására. A lehetséges meghatározó tényezők a következők: a beteg neme vagy életkora, a preoperatív kezelés klinikai feltételei (pl. ambuláns vagy fekvőbeteg-klinika), preoperatív szint, katekolaminok vagy N-terminális pro-agy típusú natriuretikus peptid (NT-proBNP) PCC méret, szórványos vagy örökletes PCC,
• a PCC tüneteinek és jeleinek prospektív leírására a betegek nagy csoportjában. Megjegyzés: eddig a tünetekre és jelekre vonatkozó adatokat visszamenőlegesen írták le
• több diagnosztikai technika eredményeinek prospektív leírására
• a sporadikus és örökletes PCC megoszlásának prospektív felmérése a holland betegek nagy csoportjában
• vér- és szövetmintákat tartalmazó biobankot építeni a PCC-vel kapcsolatos jövőbeni tanulmányokhoz