Fenoxibenzamina Versus Doxazosina em Pacientes com PCC (PRESCRIPT)

INTRODUÇÃO E FUNDAMENTAÇÃO O feocromocitoma (PCC) é um tumor neuroendócrino secretor de catecolaminas raro, mas clinicamente importante, que geralmente surge da glândula adrenal. Além disso, esse tumor neuroendócrino também pode se originar de células cromafins em gânglios simpáticos(1)(2). Neste protocolo, PCC refere-se a tumores cromafins adrenais e extra-adrenais com hipersecreção de catecolaminas (i.e. norepinefrina e/ou epinefrina). A taxa de incidência anual na população dos EUA foi estimada em 1-2 casos por 100.000 indivíduos adultos (3). Dados sobre a incidência e prevalência de PCC na Holanda não foram publicados. Com base no registro holandês de diagnósticos patológicos (PALGA), encontramos uma incidência de 117 casos de PCC no ano de 2007 (observação não publicada).

Os PCCs podem ocorrer como parte de uma síndrome de tumor hereditário autossômico dominante, causada por mutações germinativas no proto-oncogene RET (síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2), gene VHL (doença de von Hippel-Lindau), gene NF1 (neurofibromatose tipo 1), ou em um dos genes que codificam as subunidades do complexo mitocondrial II, também chamado de succinato desidrogenase (SDHB, SDHC, SDHD)(4). Os PCCs são denominados 'esporádicos' quando a história familiar para PCC é negativa. No geral, cerca de 25% de todos os pacientes com PCC apresentam uma mutação germinativa. Notavelmente, mutações germinativas em um dos genes de suscetibilidade ao PCC também podem estar presentes em um número significativo de pacientes com PCC esporádico, com taxas de mutação variando entre 7,5 - 14,6% nas populações estudadas(5-7). Portanto, o teste genético é recomendado em todos os pacientes com PCC(7). Muito recentemente, um novo gene de suscetibilidade ao PCC foi descrito, e parece provável que pesquisas futuras resultem na descoberta de outras mutações genéticas associadas ao PCC(8).

A PCC constitui uma causa de hipertensão curável cirurgicamente. A hipertensão em pacientes com PCC pode ser persistente ou paroxística, mas está ausente em uma minoria de pacientes. É uma doença potencialmente fatal com alto risco de complicações cardiovasculares, como infarto do miocárdio, arritmias, cardiomiopatia, acidente vascular cerebral e edema pulmonar(1). O quadro clínico decorre da liberação de catecolaminas pelo tumor. Essa liberação pode ser provocada por estímulos que normalmente não representariam um perigo, como cirurgia ou anestesia geral. Assim, o tratamento pré-operatório com antagonistas alfa-adrenérgicos costuma ser recomendado para prevenção dessas complicações graves e potencialmente fatais(9). Em uma das maiores séries cirúrgicas relatadas até o momento, a mortalidade e morbidade perioperatória foram de 2,4% e 23,6%, respectivamente(10).

Segundo a literatura, cerca de 10% dos pacientes com PCC são normotensos(1). A pressão arterial normal no momento do diagnóstico é relativamente frequente entre os portadores de uma das mutações germinativas mencionadas, pois esses indivíduos são submetidos a triagens bioquímicas periódicas para a presença de PCC. Foi demonstrado que a instabilidade hemodinâmica intraoperatória durante a adrenalectomia para PCC ocorreu na mesma proporção em pacientes com NEM2a (a maioria normotensos) como em pacientes sem NEM2a (a maioria hipertensos)(11). Assim, o tratamento pré-operatório com antagonistas dos alfa-adrenoceptores também é recomendado para pacientes normotensos com PCC (9,11). Historicamente, o antagonista dos alfa-adrenoceptores não competitivo e não seletivo fenoxibenzamina tem sido a droga de escolha(12). Alternativamente, a doxazosina - um antagonista alfa 1-adrenoceptor competitivo e seletivo - pode ser pelo menos tão eficaz quanto a fenoxibenzamina com menos efeitos colaterais. Notavelmente, tem sido sugerido que a doxazosina resulta em uma redução significativa e clinicamente relevante da hipotensão pós-operatória(13). Hipotensão pós-operatória grave requer internação na unidade de terapia intensiva (UTI), onde ressuscitação volêmica e noradrenalina são administradas sob estrito monitoramento hemodinâmico. Os dados sobre o manejo farmacológico pré-operatório ideal de pacientes com PCC são conflitantes. Por exemplo, um estudo recente relatou efeitos comparáveis ​​de fenoxibenzamina e doxazosina no controle hemodinâmico intraoperatório(14). Este estudo, no entanto, foi retrospectivo em seu projeto e, portanto, afetado por vários fatores de confusão, como falta de randomização, cuidado intraoperatório não padronizado e uso de controles históricos. Até agora, não foram conduzidos estudos prospectivos randomizados e controlados comparando fenoxibenzamina e doxazosina. Assim, a terapia medicamentosa pré-operatória de escolha permanece uma questão não resolvida e, em um recente simpósio internacional de PCC, concluiu-se que nenhuma recomendação específica pode ser feita sobre esse assunto(9). Fizemos uma pesquisa entre todos os centros médicos universitários da Holanda, mostrando que quase metade dos centros prescrevia fenoxibenzamina, enquanto os outros centros usavam a doxazosina como droga pré-operatória de escolha para pacientes com PCC(15). Normalmente, esses medicamentos são administrados durante 2-3 semanas antes da cirurgia. Esta preparação médica pré-operatória ocorre em ambulatório ou internamento, dependendo de fatores relacionados com o paciente (p. gravidade da doença, considerações geográficas) e experiência local.

A expansão volêmica pré-operatória é recomendada em todos os pacientes com PCC(9). A justificativa para essa recomendação baseia-se na noção de que o PCC está associado a uma diminuição do volume intravascular, que é restaurado sob a influência do tratamento com antagonistas dos alfa-adrenérgicos. Sem administração de expansão de volume pode ocorrer hipotensão grave. Portanto, é prática comum aconselhar uma ingestão liberal de sal durante a terapia com antagonistas alfa-adrenérgicos e administrar uma infusão salina (p. 2L NaCL 0,9% em 24 horas) pouco antes da cirurgia(9,15).

Vários medicamentos, incluindo certos anestésicos, podem provocar uma liberação descontrolada de catecolaminas, resultando em grave instabilidade hemodinâmica(16). Os pacientes são aconselhados a levar um documento listando todos os medicamentos que são contra-indicados em caso de PCC. Não há consenso sobre o manejo anestésico ideal durante a ressecção de um PCC, pois não há estudos controlados randomizados sobre esse assunto(16,17). Em uma pesquisa sobre o manejo anestésico do PCC na Holanda, encontramos tantos protocolos diferentes quanto o número de hospitais (=10) que responderam (incluindo todos os centros médicos universitários; observação não publicada).

PRESCRIPT representa o primeiro estudo randomizado controlado comparando os efeitos do pré-tratamento com fenoxibenzamina ou doxazosina no controle hemodinâmico intraoperatório em pacientes com PCC. A relevância da realização de um ensaio conforme descrito neste protocolo de estudo foi novamente expressa recentemente por especialistas na área de pesquisa em PCC(18). Além disso, o PRESCRIPT oferece uma oportunidade única de coletar prospectivamente dados contendo informações detalhadas sobre itens como apresentação de sintomas e sinais, resultados perioperatórios e resultados de estudos bioquímicos, de imagem e genéticos em pacientes com PCC. De interesse, espera-se que os resultados deste estudo tenham um impacto direto nas diretrizes nacionais e internacionais sobre os cuidados perioperatórios de pacientes com PCC.

OBJETIVOS Objetivo primário: O objetivo primário é determinar qual das duas drogas comumente usadas para manejo pré-operatório fornece o melhor controle hemodinâmico intraoperatório em pacientes submetidos à ressecção de um PCC.

Objetivo(s) Secundário(s):

• identificar outros determinantes do controle hemodinâmico intraoperatório. Os determinantes potenciais são: sexo ou idade do paciente, ambiente clínico para o manejo pré-operatório (ou seja, ambulatorial ou hospitalar), níveis pré-operatórios, de catecolaminas ou peptídeo natriurético do tipo pró-cérebro N-terminal (NT-proBNP) tamanho do PCC, PCC esporádico ou hereditário,
• descrever prospectivamente sintomas e sinais de PCC em uma grande coorte de pacientes. Nota: até agora, os dados sobre sintomas e sinais foram descritos retrospectivamente
• descrever prospectivamente os resultados de várias técnicas diagnósticas
• avaliar prospectivamente a distribuição de PCC esporádico e hereditário em uma grande coorte de pacientes holandeses
• construir um biobanco com amostras de sangue e tecidos para futuros estudos sobre PCC