Fenoxibenzamina versus doxazosina en pacientes con PCC (PRESCRIPT)

INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN El feocromocitoma (PCC) es un tumor neuroendocrino secretor de catecolaminas raro pero clínicamente importante que típicamente surge de la glándula suprarrenal. Además, este tumor neuroendocrino también puede originarse a partir de células cromafines en los ganglios simpáticos(1)(2). En este protocolo, PCC se refiere a los tumores cromafines suprarrenales y extraadrenales con hipersecreción de catecolaminas (es decir, norepinefrina y/o epinefrina). Se ha estimado que la tasa de incidencia anual en la población de EE. UU. es de 1 a 2 casos por cada 100 000 adultos (3). No se han publicado datos sobre la incidencia y prevalencia de PCC en los Países Bajos. Según el registro holandés de diagnósticos de patología (PALGA), encontramos una incidencia de 117 casos de PCC en el año 2007 (observación no publicada).

Los PCC pueden ocurrir como parte de un síndrome tumoral hereditario autosómico dominante, causado por mutaciones de la línea germinal en el protooncogén RET (síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2), gen VHL (enfermedad de von Hippel-Lindau), gen NF1 (neurofibromatosis tipo 1), o en uno de los genes que codifican las subunidades del complejo mitocondrial II, también llamado succinato deshidrogenasa (SDHB, SDHC, SDHD)(4). Los PCC se denominan "esporádicos" cuando los antecedentes familiares de PCC son negativos. En general, alrededor del 25% de todos los pacientes con PCC albergan una mutación de la línea germinal. En particular, las mutaciones de la línea germinal en uno de los genes de susceptibilidad al PCC también pueden estar presentes en un número significativo de pacientes con un PCC esporádico, con tasas de mutación que varían entre 7,5 y 14,6 % en las poblaciones estudiadas(5-7). Por lo tanto, se recomiendan pruebas genéticas en todos los pacientes con CCP(7). Muy recientemente, se ha descrito un nuevo gen de susceptibilidad al PCC, y parece probable que futuras investigaciones den como resultado el descubrimiento de otras mutaciones genéticas asociadas con el PCC(8).

La PCC constituye una causa de hipertensión quirúrgicamente curable. La hipertensión en pacientes con PCC puede ser persistente o paroxística, pero está ausente en una minoría de pacientes. Es una enfermedad potencialmente mortal con alto riesgo de complicaciones cardiovasculares como infarto de miocardio, arritmias, cardiomiopatía, accidente cerebrovascular y edema pulmonar(1). El cuadro clínico resulta de la liberación de catecolaminas por parte del tumor. Esta liberación puede ser provocada por estímulos que normalmente no supondrían un peligro, como la cirugía o la anestesia general. Por lo tanto, el tratamiento preoperatorio con antagonistas de los receptores alfa-adrenérgicos suele recomendarse para la prevención de estas complicaciones graves y potencialmente mortales(9). En una de las series quirúrgicas más grandes reportadas hasta el momento, la mortalidad y la morbilidad perioperatoria fueron de 2,4% y 23,6%, respectivamente(10).

Según la literatura, cerca del 10% de los pacientes con CCP son normotensos(1). Una presión arterial normal al diagnóstico es relativamente frecuente entre los portadores de una de las mutaciones de la línea germinal antes mencionadas, ya que estos individuos se someten a exámenes bioquímicos periódicos para detectar la presencia de CCP. Se ha demostrado que la inestabilidad hemodinámica intraoperatoria durante la adrenalectomía por CCP ocurrió en la misma medida en pacientes con NEM2a (la mayoría normotensos) que en pacientes sin NEM2a (la mayoría hipertensos)(11). Por lo tanto, el tratamiento preoperatorio con antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa también se recomienda para pacientes normotensos con CCP (9,11). Históricamente, el antagonista de los receptores adrenérgicos alfa no competitivo y no selectivo fenoxibenzamina ha sido el fármaco de elección (12). Alternativamente, la doxazosina, un antagonista competitivo y selectivo del adrenoceptor alfa 1, podría ser al menos tan eficaz como la fenoxibenzamina con menos efectos secundarios. En particular, se ha sugerido que la doxazosina da como resultado una reducción significativa y clínicamente relevante de la hipotensión postoperatoria(13). La hipotensión posoperatoria grave requiere ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI), donde se administran reanimación con volumen y norepinefrina bajo estricta vigilancia hemodinámica. Los datos sobre el manejo farmacológico preoperatorio óptimo de los pacientes con CCP son contradictorios. Por ejemplo, un estudio reciente informó efectos comparables de fenoxibenzamina y doxazosina en el control hemodinámico intraoperatorio(14). Este estudio, sin embargo, fue de diseño retrospectivo y, por lo tanto, se vio afectado por varios factores de confusión, como la falta de aleatorización, atención intraoperatoria no estandarizada y uso de controles históricos. Hasta ahora, no se han realizado ensayos controlados aleatorios prospectivos que comparen fenoxibenzamina y doxazosina. Por lo tanto, la terapia farmacológica preoperatoria de elección sigue siendo un tema sin resolver, y en un reciente simposio internacional de PCC se concluyó que no se pueden hacer recomendaciones específicas sobre este tema(9). Realizamos una encuesta entre todos los centros médicos universitarios de los Países Bajos, mostrando que casi la mitad de los centros prescribieron fenoxibenzamina, mientras que los otros centros utilizaron doxazosina como el fármaco preoperatorio de elección para pacientes con CCP(15). Por lo general, estos medicamentos se administran durante 2-3 semanas antes de la cirugía. Esta preparación médica preoperatoria se lleva a cabo en la clínica para pacientes ambulatorios o para pacientes hospitalizados, según los factores relacionados con el paciente (p. gravedad de la enfermedad, consideraciones geográficas) y experiencia local.

Se recomienda la expansión de volumen preoperatoria en todos los pacientes con CCP(9). El fundamento de esta recomendación se basa en la noción de que el PCC se asocia con una disminución del volumen intravascular, que se restablece bajo la influencia del tratamiento con antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa. Sin la administración de expansión de volumen podría producirse una hipotensión grave. Por lo tanto, es una práctica común recomendar una ingesta generosa de sal durante la terapia con antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa y administrar una infusión de solución salina (p. 2L NaCL 0,9% en 24 horas) poco antes de la cirugía(9,15).

Varios fármacos, incluidos ciertos anestésicos, pueden provocar una liberación descontrolada de catecolaminas con la consiguiente inestabilidad hemodinámica grave(16). Se aconseja a los pacientes que lleven consigo un documento en el que consten todos los medicamentos que están contraindicados en caso de PCC. No existe consenso sobre el manejo anestésico óptimo durante la resección de un CCP, ya que no se dispone de ensayos controlados aleatorios sobre este tema(16,17). En una encuesta sobre el manejo anestésico de la PCC en los Países Bajos, encontramos tantos protocolos diferentes como el número de hospitales (=10) que habían respondido (incluidos todos los centros médicos universitarios; observación no publicada).

PRESCRIPT representa el primer ensayo controlado aleatorio que compara los efectos del pretratamiento con fenoxibenzamina o doxazosina en el control hemodinámico intraoperatorio en pacientes con CCP. La relevancia de realizar un ensayo como se describe en este protocolo de estudio fue nuevamente expresada recientemente por expertos en el campo de la investigación de PCC(18). Además, PRESCRIPT brinda una oportunidad única para recolectar prospectivamente datos que contienen información detallada sobre elementos tales como síntomas y signos de presentación, resultado perioperatorio y resultados de estudios bioquímicos, de imagen y genéticos en pacientes con PCC. De interés, se espera que los resultados de este estudio tengan un impacto directo en las guías nacionales e internacionales sobre el cuidado perioperatorio de pacientes con CCP.

OBJETIVOS Objetivo principal: El objetivo principal es determinar cuál de los dos fármacos de uso común para el manejo preoperatorio proporciona el mejor control hemodinámico intraoperatorio en pacientes sometidos a resección de un CCP.

Objetivo(s) secundario(s):

• identificar otros determinantes del control hemodinámico intraoperatorio. Los determinantes potenciales son: sexo o edad del paciente, entorno clínico para el manejo preoperatorio (es decir, clínica ambulatoria o hospitalaria), niveles preoperatorios, de catecolaminas o N-terminal pro-péptido natriurético de tipo cerebral (NT-proBNP) Tamaño del CCP, CCP esporádico o hereditario,
• describir prospectivamente los síntomas y signos de PCC en una gran cohorte de pacientes. Nota: hasta ahora, los datos sobre síntomas y signos se han descrito retrospectivamente
• describir prospectivamente los resultados de varias técnicas diagnósticas
• evaluar prospectivamente la distribución del CCP esporádico y hereditario en una gran cohorte de pacientes holandeses
• construir un biobanco con muestras de sangre y tejidos para futuros estudios sobre PCC