Phenoxybenzamin versus Doxazosin hos PCC-patienter (PRESCRIPT)

INTRODUKTION OG BEGRUNDELSE Fæokromocytom (PCC) er en sjælden, men klinisk vigtig katekolaminudskillende neuro-endokrin tumor, der typisk opstår fra binyren. Derudover kan denne neuro-endokrine tumor også stamme fra chromaffinceller i sympatiske ganglier(1)(2). I denne protokol refererer PCC til både binyre- og ekstraadrenale chromaffintumorer med hypersekretion af katekolaminer (dvs. noradrenalin og/eller adrenalin). Den årlige incidensrate i den amerikanske befolkning er blevet estimeret til at være 1-2 tilfælde pr. 100.000 voksne individer (3). Data om forekomst og prævalens af PCC i Holland er ikke blevet offentliggjort. Baseret på det hollandske register over patologiske diagnoser (PALGA) fandt vi en forekomst på 117 tilfælde af PCC i år 2007 (upubliceret observation).

PCC'er kan forekomme som en del af et autosomalt dominant arvet tumorsyndrom, forårsaget af kimlinjemutationer i RET-proto-onkogenet (Multiple Endocrine Neoplasia type 2 syndrome), VHL-genet (von Hippel-Lindaus sygdom), NF1-genet (Neurofibromatosis type 1), eller i et af generne, der koder for underenhederne af mitokondriekompleks II, også kaldet succinatdehydrogenase (SDHB, SDHC, SDHD)(4). PCC'er kaldes 'sporadisk', når familiehistorien for PCC er negativ. Samlet set har omkring 25 % af alle PCC-patienter en kimlinjemutation. Navnlig kan kimlinjemutationer i et af PCC-følsomhedsgenerne også være til stede i et betydeligt antal patienter med en sporadisk PCC, med mutationsrater, der varierer mellem 7,5 - 14,6 % i de undersøgte populationer (5-7). Derfor anbefales genetisk testning hos alle patienter med PCC(7). For ganske nylig er et nyt PCC-følsomhedsgen blevet beskrevet, og det forekommer sandsynligt, at fremtidig forskning vil resultere i opdagelsen af ​​andre genetiske mutationer forbundet med PCC(8).

PCC udgør en kirurgisk helbredelig årsag til hypertension. Hypertension hos patienter med PCC kan enten være vedvarende eller paroxysmal, men er fraværende hos et mindretal af patienterne. Det er en potentielt livstruende sygdom med høj risiko for kardiovaskulære komplikationer såsom myokardieinfarkt, arytmier, kardiomyopati, slagtilfælde og lungeødem(1). Det kliniske billede skyldes frigivelse af katekolaminer fra tumoren. Denne frigivelse kan fremkaldes af stimuli, der normalt ikke ville udgøre en fare, såsom kirurgi eller generel anæstesi. Præoperativ behandling med alfa-adrenoceptor-antagonister anbefales således sædvanligvis til forebyggelse af disse alvorlige og potentielt fatale komplikationer(9). I en af ​​de hidtil største rapporterede operationsserier var perioperativ mortalitet og morbiditet henholdsvis 2,4 % og 23,6 %(10).

Ifølge litteraturen er omkring 10 % af patienterne med PCC normotensive(1). Et normalt blodtryk ved diagnose er relativt hyppigt blandt bærere af en af ​​de førnævnte kimlinjemutationer, da disse individer udsættes for periodisk biokemisk screening for tilstedeværelsen af ​​PCC. Det er blevet påvist, at intraoperativ hæmodynamisk ustabilitet under adrenalektomi for PCC forekom i samme omfang hos MEN2a-patienter (hvoraf de fleste var normotensive) som hos patienter uden MEN2a (hvoraf de fleste var hypertensive)(11). Præoperativ behandling med alfa-adrenoceptorantagonister anbefales således også til normotensive patienter med PCC (9,11). Historisk set har den ikke-kompetitive og ikke-selektive alfa-adrenoceptorantagonist phenoxybenzamin været det foretrukne lægemiddel(12). Alternativt kan doxazosin - en kompetitiv og selektiv alfa 1-adrenoceptorantagonist - være mindst lige så effektiv asphenoxybenzamin med færre bivirkninger. Det er især blevet foreslået, at doxazosin resulterer i en signifikant og klinisk relevant reduktion af postoperativ hypotension(13). Svær postoperativ hypotension nødvendiggør indlæggelse på intensiv afdeling (ICU), hvor volumen genoplivning og noradrenalin administreres under streng overvågning af hæmodynamikken. Data om den optimale præoperative farmakologiske behandling af patienter med PCC er modstridende. For eksempel rapporterede et nyligt studie sammenlignelige virkninger af phenoxybenzamin og doxazosin på intraoperativ hæmodynamisk kontrol(14). Denne undersøgelse var imidlertid retrospektiv i design og derfor påvirket af flere forvirrende faktorer såsom manglende randomisering, ikke-standardiseret intraoperativ behandling og brug af historiske kontroller. Indtil nu er prospektive randomiserede kontrollerede forsøg, der sammenligner phenoxybenzamin og doxazosin, ikke blevet udført. Den præoperative lægemiddelbehandling er således fortsat et uløst problem, og på et nyligt internationalt PCC-symposium blev det konkluderet, at der ikke kan gives specifikke anbefalinger om dette emne(9). Vi udførte en undersøgelse blandt alle universitetsmedicinske centre i Holland, som viste, at næsten halvdelen af ​​centrene ordinerede phenoxybenzamin, mens de andre centre brugte doxazosin som det præoperative lægemiddel til patienter med PCC(15). Normalt administreres disse lægemidler i løbet af 2-3 uger før operationen. Denne præoperative medicinske forberedelse foregår enten i ambulatoriet eller i døgnklinikken, afhængigt af patientrelaterede faktorer (f. sygdoms sværhedsgrad, geografiske overvejelser) og lokal erfaring.

Præoperativ volumenudvidelse anbefales til alle patienter med PCC(9). Rationalet bag denne anbefaling er baseret på den opfattelse, at PCC er forbundet med et nedsat intravaskulært volumen, som genoprettes under påvirkning af behandling med alfa-adrenoceptorantagonister. Uden administration af volumenudvidelse kan der opstå alvorlig hypotension. Derfor er det almindelig praksis at rådgive et liberalt saltindtag under alfa-adrenoceptorantagonistbehandling og at administrere en saltvandsinfusion (f.eks. 2L NaCL 0,9% på 24 timer) kort før operationen(9,15).

Adskillige lægemidler, herunder visse anæstetika, kan fremkalde en ukontrolleret katekolaminfrigivelse med deraf følgende alvorlig hæmodynamisk ustabilitet(16). Patienter rådes til at medbringe et dokument, der viser al medicin, som er kontraindiceret i tilfælde af en PCC. Der er ingen konsensus om den optimale anæstesibehandling under resektion af en PCC, da randomiserede kontrollerede forsøg på dette emne ikke er tilgængelige(16,17). I en undersøgelse om anæstesibehandling af PCC i Holland fandt vi lige så mange forskellige protokoller som antallet af hospitaler (=10), der havde reageret (inklusive alle universitetsmedicinske centre; upubliceret observation).

PRESCRIPT repræsenterer det første randomiserede kontrollerede forsøg, der sammenligner virkningerne af forbehandling med enten phenoxybenzamin eller doxazosin på den intraoperative hæmodynamiske kontrol hos patienter med PCC. Relevansen af ​​at udføre et forsøg som beskrevet i denne undersøgelsesprotokol blev for nylig udtrykt igen af ​​eksperter inden for PCC-forskning(18). Derudover giver PRESCRIPT en enestående mulighed for prospektivt at indsamle data, der indeholder detaljeret information om emner som præsentation af symptomer og tegn, perioperativt resultat og resultater af biokemiske, billeddiagnostiske og genetiske undersøgelser hos patienter med PCC. Af interesse forventes resultaterne af denne undersøgelse at have en direkte indvirkning på nationale og internationale retningslinjer vedrørende perioperativ behandling af patienter med PCC.

MÅL Primært mål: Det primære mål er at bestemme, hvilket af to almindeligt anvendte lægemidler til præoperativ behandling, der giver den bedste intraoperative hæmodynamiske kontrol hos patienter, der gennemgår resektion af en PCC.

Sekundære mål:

• at identificere andre determinanter for intraoperativ hæmodynamisk kontrol. Potentielle determinanter er: patientens køn eller alder, kliniske rammer for præoperativ behandling (dvs. ambulant eller døgnklinik), præoperative niveauer af katekolaminer eller N-terminal pro-hjerne-type natriuretisk peptid (NT-proBNP) PCC størrelse, sporadisk eller arvelig PCC,
• at beskrive prospektivt symptomer og tegn på PCC i en stor kohorte af patienter. Bemærk: Indtil nu er data om symptomer og tegn blevet beskrevet retrospektivt
• at beskrive prospektivt resultaterne af flere diagnostiske teknikker
• at vurdere prospektivt fordelingen af ​​sporadisk og arvelig PCC i en stor kohorte af hollandske patienter
• at bygge en biobank med blod- og vævsprøver til fremtidige undersøgelser af PCC