Fenoksybenzamina kontra doksazosyna u pacjentów z PCC (PRESCRIPT)

WPROWADZENIE I UZASADNIENIE Guz chromochłonny (PCC) jest rzadkim, ale klinicznie istotnym nowotworem neuroendokrynnym wydzielającym katecholaminy, który typowo wywodzi się z nadnerczy. Ponadto ten guz neuroendokrynny może również pochodzić z komórek chromochłonnych w zwojach współczulnych(1)(2). W tym protokole PCC odnosi się zarówno do guzów chromochłonnych nadnerczy, jak i pozanadnerczowych z nadmiernym wydzielaniem katecholamin (tj. noradrenaliny i/lub epinefryny). Roczny wskaźnik zachorowalności w populacji USA oszacowano na 1-2 przypadki na 100 000 dorosłych osób (3). Dane dotyczące zachorowalności i rozpowszechnienia PCC w Holandii nie zostały opublikowane. Na podstawie holenderskiego rejestru rozpoznań patologicznych (PALGA) stwierdzono występowanie 117 przypadków PCC w 2007 roku (obserwacja niepublikowana).

PCC mogą występować jako część dziedziczonego w sposób autosomalny dominujący zespołu nowotworowego, spowodowanego mutacjami germinalnymi w protoonkogenie RET (zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2), genie VHL (choroba von Hippla-Lindaua), genie NF1 (nerwiakowłókniakowatość typu 1), lub w jednym z genów kodujących podjednostki kompleksu mitochondrialnego II, zwanego także dehydrogenazą bursztynianową (SDHB, SDHC, SDHD)(4). PCC są określane jako „sporadyczne”, gdy wywiad rodzinny w kierunku PCC jest negatywny. Ogólnie rzecz biorąc, około 25% wszystkich pacjentów z PCC ma mutację germinalną. Warto zauważyć, że mutacje germinalne w jednym z genów podatności na PCC mogą być również obecne u znacznej liczby pacjentów ze sporadycznym PCC, z częstością mutacji wahającą się między 7,5 a 14,6% w badanych populacjach(5-7). Dlatego zaleca się wykonanie badań genetycznych u wszystkich pacjentów z PCC(7). Niedawno opisano nowy gen podatności na PCC i wydaje się prawdopodobne, że przyszłe badania zaowocują odkryciem innych mutacji genetycznych związanych z PCC(8).

PCC stanowi chirurgicznie uleczalną przyczynę nadciśnienia tętniczego. Nadciśnienie tętnicze u pacjentów z PCC może być trwałe lub napadowe, ale nie występuje u mniejszości pacjentów. Jest to choroba potencjalnie zagrażająca życiu, obarczona dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu, kardiomiopatia, udar mózgu i obrzęk płuc(1). Obraz kliniczny wynika z uwalniania katecholamin przez guz. To uwolnienie może być wywołane przez bodźce, które normalnie nie stanowiłyby zagrożenia, takie jak operacja lub znieczulenie ogólne. Dlatego przedoperacyjne leczenie antagonistami receptorów alfa-adrenergicznych jest zwykle zalecane w celu zapobiegania tym poważnym i potencjalnie śmiertelnym powikłaniom(9). W jednej z największych dotychczas opisanych serii zabiegów chirurgicznych śmiertelność i chorobowość okołooperacyjna wyniosły odpowiednio 2,4% i 23,6%(10).

Według piśmiennictwa około 10% pacjentów z PCC ma prawidłowe ciśnienie(1). Prawidłowe ciśnienie krwi w momencie rozpoznania jest stosunkowo częste wśród nosicieli jednej z wyżej wymienionych mutacji germinalnych, ponieważ osoby te poddawane są okresowym badaniom biochemicznym w kierunku obecności PCC. Wykazano, że śródoperacyjna niestabilność hemodynamiczna podczas adrenalektomii z powodu PCC występowała w takim samym stopniu u pacjentów z MEN2a (z których większość miała prawidłowe ciśnienie), jak iu pacjentów bez MEN2a (z których większość miała nadciśnienie)(11). Dlatego przedoperacyjne leczenie antagonistami receptorów alfa-adrenergicznych jest również zalecane u pacjentów z PCC z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (9,11). W przeszłości lekiem z wyboru był niekompetycyjny i nieselektywny antagonista receptorów alfa-adrenergicznych, fenoksybenzamina (12). Alternatywnie, doksazosyna – kompetycyjny i selektywny antagonista receptorów alfa-1-adrenergicznych – może być co najmniej tak samo skuteczna jak fenoksybenzamina z mniejszą liczbą skutków ubocznych. W szczególności sugerowano, że doksazosyna powoduje istotne i klinicznie istotne zmniejszenie hipotonii pooperacyjnej(13). Ciężka hipotensja pooperacyjna wymaga przyjęcia na oddział intensywnej terapii (OIOM), gdzie pod ścisłą kontrolą parametrów hemodynamicznych podaje się resuscytację objętościową i norepinefrynę. Dane dotyczące optymalnego przedoperacyjnego postępowania farmakologicznego u chorych na PCC są sprzeczne. Na przykład w niedawnym badaniu wykazano porównywalny wpływ fenoksybenzaminy i doksazosyny na śródoperacyjną kontrolę hemodynamiczną(14). Badanie to było jednak retrospektywne i dlatego miało na nie wpływ kilka czynników zakłócających, takich jak brak randomizacji, niestandaryzowana opieka śródoperacyjna i wykorzystanie kontroli historycznych. Do tej pory nie przeprowadzono prospektywnych, randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących działanie fenoksybenzaminy i doksazosyny. Zatem przedoperacyjna farmakoterapia z wyboru pozostaje nierozwiązaną kwestią, a na niedawnym międzynarodowym sympozjum PCC stwierdzono, że nie można sformułować żadnych konkretnych zaleceń w tym zakresie(9). Przeprowadziliśmy ankietę wśród wszystkich uniwersyteckich ośrodków medycznych w Holandii, z której wynika, że ​​prawie połowa ośrodków przepisała fenoksybenzaminę, podczas gdy pozostałe ośrodki stosowały doksazosynę jako lek z wyboru przed operacją u pacjentów z PCC(15). Zwykle leki te podaje się na 2-3 tygodnie przed operacją. To przedoperacyjne przygotowanie medyczne odbywa się w warunkach ambulatoryjnych lub stacjonarnych, w zależności od czynników związanych z pacjentem (np. nasilenie choroby, względy geograficzne) i lokalne doświadczenia.

U wszystkich chorych na PCC zaleca się przedoperacyjne zwiększenie objętości (9). Uzasadnienie tego zalecenia opiera się na założeniu, że PCC wiąże się ze zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej, która zostaje przywrócona pod wpływem leczenia antagonistami receptorów alfa-adrenergicznych. Bez podania środka zwiększającego objętość może wystąpić ciężkie niedociśnienie. Dlatego powszechną praktyką jest zalecanie umiarkowanego spożycia soli podczas leczenia antagonistami receptorów alfa-adrenergicznych oraz podawanie wlewów soli fizjologicznej (np. 2 l NaCL 0,9% w ciągu 24 godzin) na krótko przed zabiegiem(9,15).

Niektóre leki, w tym niektóre anestetyki, mogą powodować niekontrolowane uwalnianie katecholamin, co prowadzi do poważnej niestabilności hemodynamicznej(16). Pacjentom zaleca się posiadanie przy sobie dokumentu zawierającego listę wszystkich leków, które są przeciwwskazane w przypadku PCC. Nie ma zgody co do optymalnego postępowania anestezjologicznego podczas resekcji PCC, ponieważ nie są dostępne randomizowane badania kontrolne na ten temat(16,17). W ankiecie dotyczącej postępowania anestezjologicznego w PCC w Holandii znaleźliśmy tyle różnych protokołów, ile szpitali (=10), które odpowiedziały (w tym wszystkie uniwersyteckie centra medyczne; obserwacja niepublikowana).

PRESCRIPT jest pierwszym randomizowanym kontrolowanym badaniem porównującym wpływ leczenia wstępnego fenoksybenzaminą lub doksazosyną na śródoperacyjną kontrolę hemodynamiczną u pacjentów z PCC. Znaczenie przeprowadzenia badania opisanego w tym protokole badania zostało ostatnio ponownie wyrażone przez ekspertów w dziedzinie badań PCC(18). Ponadto PRESCRIPT daje unikalną możliwość prospektywnego gromadzenia danych zawierających szczegółowe informacje dotyczące takich elementów, jak objawy podmiotowe i przedmiotowe, wynik okołooperacyjny oraz wyniki badań biochemicznych, obrazowych i genetycznych u pacjentów z PCC. Co ciekawe, oczekuje się, że wyniki tego badania będą miały bezpośredni wpływ na krajowe i międzynarodowe wytyczne dotyczące opieki okołooperacyjnej nad pacjentami z PCC.

CELE Cel główny: Głównym celem jest określenie, który z dwóch powszechnie stosowanych leków w postępowaniu przedoperacyjnym zapewnia najlepszą śródoperacyjną kontrolę hemodynamiczną u pacjentów poddawanych resekcji PCC.

Cel drugorzędny:

• zidentyfikować inne determinanty śródoperacyjnej kontroli hemodynamicznej. Potencjalnymi determinantami są: płeć lub wiek pacjenta, warunki kliniczne postępowania przedoperacyjnego (tj. ambulatoryjnej lub stacjonarnej), przedoperacyjne poziomy katecholamin lub N-końcowego pro-mózgowego peptydu natriuretycznego (NT-proBNP) Wielkość PCC, sporadyczne lub dziedziczne PCC,
• w celu prospektywnego opisania objawów przedmiotowych i podmiotowych PCC w dużej kohorcie pacjentów. Uwaga: do tej pory dane dotyczące objawów przedmiotowych i przedmiotowych były opisywane retrospektywnie
• opisać prospektywnie wyniki kilku technik diagnostycznych
• aby prospektywnie ocenić rozmieszczenie sporadycznych i dziedzicznych PCC w dużej kohorcie holenderskich pacjentów
• zbudować biobank z próbkami krwi i tkanek do przyszłych badań nad PCC