Феноксибензамин в сравнении с доксазозином у пациентов с РПЖ (PRESCRIPT)

ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ Феохромоцитома (PCC) является редкой, но клинически значимой нейроэндокринной опухолью, секретирующей катехоламины, которая обычно возникает из надпочечников. Кроме того, эта нейроэндокринная опухоль также может возникать из хромаффинных клеток симпатических ганглиев (1) (2). В этом протоколе РСС относится как к хромаффинным опухолям надпочечников, так и к вненадпочечниковым с гиперсекрецией катехоламинов (т.е. норадреналин и/или адреналин). Годовой уровень заболеваемости среди населения США оценивается в 1-2 случая на 100 000 взрослых людей (3). Данные о заболеваемости и распространенности РПЖ в Нидерландах не опубликованы. Основываясь на голландском реестре диагнозов патологии (PALGA), мы обнаружили 117 случаев ПКР в 2007 году (неопубликованное наблюдение).

PCC могут возникать как часть аутосомно-доминантного наследственного опухолевого синдрома, вызванного мутациями зародышевой линии в протоонкогене RET (синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа), гене VHL (болезнь фон Гиппеля-Линдау), гене NF1 (нейрофиброматоз 1 типа), или в одном из генов, кодирующих субъединицы митохондриального комплекса II, также называемого сукцинатдегидрогеназой (SDHB, SDHC, SDHD) (4). PCC называют «спорадическим», когда семейный анамнез для PCC отрицательный. В целом, около 25% всех пациентов с РПЖ имеют зародышевую мутацию. Примечательно, что мутации зародышевой линии в одном из генов предрасположенности к РПЖ могут также присутствовать у значительного числа пациентов со спорадическим РПЖ, при этом частота мутаций варьируется в пределах 7,5–14,6% в изученных популяциях (5–7). Поэтому генетическое тестирование рекомендуется всем пациентам с РПЖ (7). Совсем недавно был описан новый ген предрасположенности к РСС, и вполне вероятно, что будущие исследования приведут к открытию других генетических мутаций, связанных с РСС(8).

PCC представляет собой хирургически излечимую причину гипертонии. Артериальная гипертензия у больных ПКР может быть персистирующей или пароксизмальной, но у меньшинства больных она отсутствует. Это потенциально опасное для жизни заболевание с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, аритмии, кардиомиопатия, инсульт и отек легких (1). Клиническая картина обусловлена ​​выделением опухолью катехоламинов. Это высвобождение может быть вызвано раздражителями, которые обычно не представляют опасности, такими как хирургическое вмешательство или общая анестезия. Таким образом, предоперационное лечение антагонистами альфа-адренорецепторов обычно рекомендуется для предотвращения этих серьезных и потенциально фатальных осложнений (9). В одной из крупнейших хирургических серий, описанных на сегодняшний день, периоперационная смертность и заболеваемость составили 2,4% и 23,6% соответственно (10).

Согласно литературным данным, около 10% пациентов с ПКР имеют нормотензивное состояние (1). Нормальное кровяное давление при постановке диагноза относительно часто встречается у носителей одной из вышеупомянутых мутаций зародышевой линии, поскольку эти люди подвергаются периодическому биохимическому скринингу на наличие РПЖ. Было продемонстрировано, что интраоперационная гемодинамическая нестабильность во время адреналэктомии по поводу РПЖ возникает в той же степени у пациентов с МЭН2а (большинство из которых имеют нормотензию), как и у пациентов без МЭН2а (большинство из которых имеют гипертензию) (11). Таким образом, предоперационное лечение антагонистами альфа-адренорецепторов также рекомендуется для нормотензивных пациентов с ПКР (9,11). Исторически неконкурентный и неселективный антагонист альфа-адренорецепторов феноксибензамин был препаратом выбора (12). В качестве альтернативы, доксазозин - конкурентный и селективный антагонист альфа-1-адренорецепторов - может быть по крайней мере столь же эффективным, как феноксибензамин, с меньшим количеством побочных эффектов. Примечательно, что было высказано предположение, что доксазозин приводит к значительному и клинически значимому снижению послеоперационной гипотензии (13). Тяжелая послеоперационная гипотензия требует госпитализации в отделение интенсивной терапии (ОИТ), где под строгим контролем гемодинамики вводят объемную реанимацию и норадреналин. Данные об оптимальном предоперационном фармакологическом ведении пациентов с ПКР противоречивы. Например, в недавнем исследовании сообщалось о сравнимом влиянии феноксибензамина и доксазозина на интраоперационный гемодинамический контроль (14). Это исследование, однако, было ретроспективным по дизайну, и поэтому на него повлияло несколько смешанных факторов, таких как отсутствие рандомизации, нестандартизированный интраоперационный уход и использование исторических средств контроля. До настоящего времени проспективные рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие феноксибензамин и доксазозин, не проводились. Таким образом, предоперационная медикаментозная терапия выбора остается нерешенным вопросом, и на недавнем международном симпозиуме ПКК был сделан вывод, что никаких конкретных рекомендаций по этому вопросу быть не может (9). Мы провели опрос среди всех университетских медицинских центров в Нидерландах, показавший, что почти половина центров назначала феноксибензамин, тогда как другие центры использовали доксазозин в качестве предоперационного препарата выбора для пациентов с ПКР (15). Обычно эти препараты вводят за 2-3 недели до операции. Эта предоперационная медицинская подготовка проводится либо в амбулаторных, либо в стационарных условиях, в зависимости от факторов, связанных с пациентом (например, тяжесть заболевания, географические соображения) и местный опыт.

Предоперационное увеличение объема рекомендуется всем пациентам с ПКР (9). Обоснование этой рекомендации основано на представлении о том, что ПКР связан со снижением внутрисосудистого объема, который восстанавливается под влиянием лечения антагонистами альфа-адренорецепторов. Без увеличения объема может возникнуть тяжелая гипотензия. Таким образом, во время терапии антагонистами альфа-адренорецепторов рекомендуется умеренное потребление соли и вливание солевого раствора (например, 2 л NaCL 0,9% за 24 часа) незадолго до операции (9,15).

Некоторые препараты, в том числе некоторые анестетики, могут вызывать неконтролируемый выброс катехоламинов, что приводит к тяжелой гемодинамической нестабильности (16). Пациентам рекомендуется иметь при себе документ с указанием всех лекарств, противопоказанных при ПКР. Нет единого мнения об оптимальном анестезиологическом обеспечении при резекции ПКР, так как рандомизированные контролируемые исследования по этому вопросу отсутствуют (16,17). В обзоре анестезиологического обеспечения ПКР в Нидерландах мы обнаружили столько же различных протоколов, сколько и больниц (=10), которые ответили (включая все университетские медицинские центры; неопубликованное наблюдение).

PRESCRIPT представляет собой первое рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее влияние предварительного лечения феноксибензамином или доксазозином на интраоперационный гемодинамический контроль у пациентов с РПЖ. Актуальность проведения исследования, описанного в этом протоколе исследования, недавно вновь была выражена экспертами в области исследований РПЖ (18). Кроме того, PRESCRIPT предоставляет уникальную возможность проспективного сбора данных, содержащих подробную информацию о таких аспектах, как наличие симптомов и признаков, периоперационный исход и результаты биохимических, визуализационных и генетических исследований у пациентов с РПЖ. Интересно, что результаты этого исследования, как ожидается, окажут прямое влияние на национальные и международные рекомендации по периоперационному уходу за пациентами с РПЖ.

ЦЕЛИ Основная цель: Основная цель состоит в том, чтобы определить, какой из двух широко используемых препаратов для предоперационного лечения обеспечивает наилучший интраоперационный контроль гемодинамики у пациентов, перенесших резекцию ЗПК.

Второстепенная цель(и):

• выявить другие детерминанты интраоперационного гемодинамического контроля. Потенциальными определяющими факторами являются: пол или возраст пациента, клинические условия для предоперационного ведения (т. амбулаторная или стационарная клиника), дооперационные уровни катехоламинов или N-концевого натрийуретического пептида промозгового типа (NT-proBNP), размер ПКР, спорадический или наследственный ПКК,
• для проспективного описания симптомов и признаков РСС у большой когорты пациентов. Примечание: до сих пор данные о симптомах и признаках описывались ретроспективно.
• проспективно описать результаты нескольких диагностических методик
• для проспективной оценки распространения спорадического и наследственного ПКР в большой когорте голландских пациентов
• создать биобанк с образцами крови и тканей для будущих исследований РПЖ