PCC 患者中的苯氧苄明与多沙唑嗪 (PRESCRIPT)

简介和基本原理 嗜铬细胞瘤 (PCC) 是一种罕见但具有重要临床意义的分泌儿茶酚胺的神经内分泌肿瘤，通常起源于肾上腺。 此外，这种神经内分泌肿瘤也可起源于交感神经节中的嗜铬细胞(1)(2)。 在本协议中，PCC 指的是具有儿茶酚胺分泌过多的肾上腺和肾上腺外嗜铬细胞瘤（即 去甲肾上腺素和/或肾上腺素）。 据估计，美国人口的年发病率为每 100,000 名成年人 1-2 例 (3)。 荷兰 PCC 发病率和患病率的数据尚未公布。 根据荷兰病理诊断登记 (PALGA)，我们发现 2007 年发生了 117 例 PCC（未发表的观察结果）。

PCC 可能是常染色体显性遗传性肿瘤综合征的一部分，由 RET 原癌基因（2 型多发性内分泌肿瘤综合征）、VHL 基因（von Hippel-Lindau 病）、NF1 基因（1 型神经纤维瘤病）的种系突变引起，或编码线粒体复合物 II 亚基的基因之一，也称为琥珀酸脱氢酶（SDHB、SDHC、SDHD）(4)。 当 PCC 家族史为阴性时，PCC 被称为“散发性”。 总体而言，大约 25% 的 PCC 患者携带种系突变。 值得注意的是，PCC 易感基因之一的种系突变也可能存在于大量散发性 PCC 患者中，所研究人群的突变率在 7.5 - 14.6% 之间变化 (5-7)。 因此，建议对所有 PCC 患者进行基因检测 (7)。 最近，描述了一种新的 PCC 易感基因，未来的研究似乎很可能会导致发现与 PCC 相关的其他基因突变 (8)。

PCC 是可通过手术治愈的高血压病因。 PCC 患者的高血压可以是持续性的或阵发性的，但在少数患者中不存在。 它是一种可能危及生命的疾病，具有发生心肌梗塞、心律失常、心肌病、中风和肺水肿等心血管并发症的高风险 (1)。 临床表现源于肿瘤释放儿茶酚胺。 这种释放可以由通常不会造成危险的刺激引起，例如手术或全身麻醉。 因此，通常建议使用 α-肾上腺素能受体拮抗剂进行术前治疗，以预防这些严重且可能致命的并发症 (9)。 在迄今为止报道的最大手术系列之一中，围手术期死亡率和发病率分别为 2.4% 和 23.6%(10)。

根据文献，大约 10% 的 PCC 患者血压正常 (1)。 在上述种系突变之一的携带者中，诊断时血压正常的情况相对常见，因为这些个体要定期接受生化筛查以检查是否存在 PCC。 已经证明，在 PCC 肾上腺切除术期间，术中血流动力学不稳定在 MEN2a 患者（大多数血压正常）和没有 MEN2a 的患者（大多数高血压）中发生的程度相同 (11)。 因此，对于血压正常的 PCC 患者，也推荐使用 α-肾上腺素受体拮抗剂进行术前治疗 (9,11)。从历史上看，非竞争性和非选择性 α-肾上腺素受体拮抗剂苯氧苄明一直是首选药物 (12)。 或者，多沙唑嗪 - 一种竞争性和选择性 α1-肾上腺素能受体拮抗剂 - 可能至少与苯酚苯甲胺一样有效且副作用更少。 值得注意的是，有人提出，多沙唑嗪可显着降低术后低血压的临床相关性 (13)。 严重的术后低血压需要进入重症监护病房 (ICU)，在重症监护病房 (ICU) 中，在严格监测血流动力学的情况下进行容量复苏和去甲肾上腺素。 PCC 患者最佳术前药物管理的数据相互矛盾。 例如，最近的一项研究报告了苯氧苄明和多沙唑嗪对术中血流动力学控制的可比效果 (14)。然而，这项研究在设计上是回顾性的，因此受到一些混杂因素的影响，例如缺乏随机化、非标准化的术中护理和使用历史控制。 到目前为止，尚未进行比较苯氧苄明和多沙唑嗪的前瞻性随机对照试验。 因此，术前药物治疗的选择仍然是一个悬而未决的问题，在最近的国际 PCC 研讨会上得出的结论是，无法就此主题提出具体建议 (9)。 我们对荷兰所有大学医疗中心进行了一项调查，结果显示几乎一半的中心开出了苯氧苄明，而其他中心使用多沙唑嗪作为 PCC 患者的术前首选药物 (15)。 通常，这些药物在手术前 2-3 周内给药。 这种术前医疗准备在门诊或住院诊所进行，具体取决于与患者相关的因素（例如， 疾病严重程度、地理因素）和当地经验。

建议所有 PCC 患者术前扩容 (9)。 该建议背后的基本原理是基于 PCC 与血管内容量减少相关的概念，而血管内容量在 α-肾上腺素能受体拮抗剂治疗的影响下得以恢复。 如果不进行容量扩张，可能会发生严重的低血压。 因此，通常的做法是建议在 α-肾上腺素能受体拮抗剂治疗期间自由摄入盐分并输注盐水（例如 24 小时内 2L NaCL 0.9%) 手术前不久 (9,15)。

一些药物，包括某些麻醉剂，可能会引起不受控制的儿茶酚胺释放，从而导致严重的血液动力学不稳定 (16)。 建议患者携带一份文件，列出所有在 PCC 情况下禁忌的药物。 由于没有关于该主题的随机对照试验 (16,17)，因此对于 PCC 切除期间的最佳麻醉管理没有达成共识。 在一项关于荷兰 PCC 麻醉管理的调查中，我们发现了与做出回应的医院数量 (=10) 一样多的不同方案（包括所有大学医疗中心；未发表的观察）。

PRESCRIPT 是第一项比较苯氧苄明或多沙唑嗪预处理对 PCC 患者术中血流动力学控制效果的随机对照试验。 PCC 研究领域的专家最近再次表达了如本研究方案中所述进行试验的相关性 (18)。 此外，PRESCRIPT 提供了一个独特的机会来前瞻性地收集数据，其中包含有关 PCC 患者的症状和体征、围手术期结果以及生化、影像和遗传研究结果等项目的详细信息。 有趣的是，这项研究的结果有望对有关 PCC 患者围手术期护理的国家和国际指南产生直接影响。

目的 主要目的：主要目的是确定两种常用的术前管理药物中的哪一种可以为接受 PCC 切除术的患者提供最佳的术中血流动力学控制。

次要目标：

• 确定术中血流动力学控制的其他决定因素。 潜在的决定因素是：患者的性别或年龄、术前管理的临床环境（即 门诊或住院诊所）、术前水平、儿茶酚胺或 N 末端脑利钠肽前体 (NT-proBNP) PCC 大小、散发性或遗传性 PCC，
• 在一大群患者中前瞻性地描述 PCC 的症状和体征。 注：到目前为止，症状和体征的数据都是回顾性描述的
• 前瞻性地描述几种诊断技术的结果
• 前瞻性评估大量荷兰患者中散发性和遗传性 PCC 的分布
• 建立一个血液和组织样本的生物库，用于未来的 PCC 研究