灌流 - 圧力 - クレアチニン試験 (PPC)

1. 序章：

   腎機能と心臓外科

   腎機能障害は、心臓手術の合併症としてよく知られており、急性腎障害 (AKI) の定義にもよりますが、最大 30% の患者で観察されます。 正確な病態生理学的メカニズムは不明ですが、AKI が単一の有害な要因によって開始されるのではなく、さまざまな要因が組み合わさった結果であることは明らかです。 術後 AKI の発症の既知の危険因子は、心臓代償不全、左室駆出率の低下、性別、慢性閉塞性肺疾患、インスリン依存性糖尿病 (IDDM)、心臓手術の既往、急性手術、手術の複雑さ、術前のクレアチニン レベル、および心不全の長期化です。体外灌流。 これらの関連付けは、必ずしも因果関係があるとは限りません。 術前に循環が悪く、S-クレアチニンがわずかに増加した患者の重度の大動脈狭窄に対する亜急性手術が、術後の腎機能障害をもたらすことは驚くべきことではありません. しかし、心臓手術が AKI の原因であると結論づけることは正当化されません。

   いくつかの術中因子が AKI の発症に関与している可能性があります。 腎灌流および酸素供給が減少する可能性があります (低血圧、体外循環 (ECC) 中の拍動性血流の欠如、血管作動薬、麻酔)、塞栓のリスク、一般的な炎症反応、直接的な腎毒素 (遊離ヘモグロビン、フリーラジカル、ゲンタマイシンなど)。そして血液希釈。 現在の知識は限られており、体外灌流 (人工心肺) 中の局所灌流に関する一般的な洞察は非常にまばらです。

   ただし、ECC 中の血流と血圧に関するガイドラインは存在しますが、これらは経験的データに基づいており、物議を醸しており、センターごとに異なります。

   主な焦点は、局所的な脳灌流と、心臓手術後の脳合併症の頻度を減らす可能性にありました。 この関心は、昏睡、片麻痺、または深刻な認知機能障害による患者への明らかな壊滅的な結果によって簡単に説明できます。 AKI の結果はあまり明白ではありませんが、術後のクレアチニン レベルの適度な上昇、糸球体濾過率 (GFR) の低下、および長期生存としての 30 日死亡率との間に直接的かつ強い関連性があります。

   ECCを使用した後、当科の肺移植患者の腎機能を最近分析したところ、GFRが手術後14日で40％劇的に減少したことが示されました。 さらに、この障害は不可逆的であることが示されています。

   シクロスポリン A は長期的には腎毒性があることが知られていますが、これは 14 日後に観察された GFR 減少をほとんど説明できません。これは、外科的/麻酔外傷、シクロスポリン、および抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤および免疫抑制治療。

   私たちの内部前向きレジストリからのデータは、腎合併症患者の発生率が増加していることを示しています。 2008 年には、患者の 7% (76/1130) で一時的な透析が必要であり、患者の 19% で 200 μmol/l を超える S-クレアチニンの術後増加が観察され、これは腎機能の 60-70% の低下を反映しています。 . 腎機能は時間の経過とともに完全に正常化されると想定していますが、これらの患者は心臓外科外来で定期的に管理されていないため、実際には不明です. 現在、2008年に術後透析を受けた患者さんの1年間の転帰データを収集しています。

   AKI の頻度が増加する理由の 1 つは、患者の年齢が高くなり、それによって併存疾患が増加する可能性があります。 同時に、ECC の管理も変更されました。 10 年前、患者は ECC 中に定期的に冷却されていました。 これはもはや当てはまらず、末梢血管収縮の程度が減少し、結果として血圧が低下します。 どの血圧とどの血流がECC中に最適であるかに関する問題は依然として議論の余地がありますが、計算された血流が維持され、脳飽和値が十分である限り（日常的に測定されていない）、一般的にはるかに低い血圧が受け入れられます.

   このテーマに関する文献はまばらですが、2 つのランダム化試験が存在します。 1つは、異なる灌流圧での腎臓の自己調節に主な焦点を当てていましたが、もう1つの最近の試験では、3つの異なる灌流圧でs-クレアチニンによって測定された腎機能の有意差を示すことができませんでした. しかし、S-クレアチニンは腎機能を測定するための非常に大雑把な方法です. さらに、この試験には、術後 AKI のリスクが低い患者が含まれていました。

   S-クレアチニンの術後増加は、通常、手術後 2 日目または 3 日目に起こり、GFR が 50% 未満に減少するまで S-クレアチニンは増加しません。 これは、腎機能の最初の 50% 低下の可能性は、通常の生化学では検出できないことを意味します。 手術中または手術後最初の 24 時間以内に腎障害が発生すると仮定するのは妥当です。 生化学的観点からは、関連する早期の臨床的介入と AKI の悪化の可能な予防を可能にする、堅牢で信頼性の高い腎尿細管損傷の初期マーカーが明らかに不足しています。 クレアチニンキナーゼ MB とトロポニンは、心臓損傷の非常に信頼できるマーカーであり、冠状血管の閉塞後数時間以内に急性心筋梗塞を明らかにすることができます。 対応する AKI の早期診断は存在しません。 同時に、特定の酵素または細胞膜成分が、AKI の数時間後に尿中に検出される可能性があるようです。 AKI の早期発見の可能性のある候補に焦点が当てられていますが、臨床使用に十分な堅牢性を示すものはまだありません。

   過去 20 年間に、抗炎症薬、ナトリウム利尿誘発剤 (ANP)、または薬理学的介入を増加させる腎血流による AKI を回避するための予防および予防的介入に焦点を当てたいくつかの試験がありました。 しかし、これらの介入のいずれも、さらなる臨床試験のために十分に説得力のある効果をもたらしていません。 最近の日本の研究は、ANPの予防的注入が術後の腎障害を軽減できることを示しているようですが、これらの結果は確認が必要です.

   私たちの部門は現在、Action Pharma (デンマークのバイオテクノロジー企業) と協力して第 2 相試験を実施しており、この試験では、潜在的な腎臓保護特性を持つ新しい小さな抗炎症タンパク質である AP214 をテストしています (clinicaltrials.gov: 00903604)。 同時に、AP214 が豚の腎臓移植モデルでシクロスポリンの腎毒性効果を軽減できるかどうかを調査しています。

   まとめ/結論:

   • 心臓手術後、腎合併症の発生率が増加しています。
   • 病因は不明です。
   • 腎機能の低下が可逆的かどうかは不明です。
   • 腎合併症は、心臓手術後の短期および長期の死亡率および罹患率の増加と関連しています。
   • 体外循環中の腎局所灌流はよくわかっておらず、心臓手術後に AKI のリスクが高い患者の術後腎機能に対する血圧と灌流の影響は不明です。
   • 尿細管の急性損傷を早期に発見するための潜在的な生化学的マーカーがいくつかありますが、臨床データはかなり不足しています。
   • いくつかの介入は腎臓を保護する可能性がありますが、確固たる臨床データはありません.

2. PPC 試験の仮説

   糸球体濾過率 (GFR) は、現在の診療と比較して、ECC を使用した心臓手術後、周囲の動脈血圧を意図的に増加させた後によりよく維持されます。

3. メソッド

   1. デザイン：

      フェーズ 1: 無作為化された概念実証試験、n = 12。 シンプルな 1:1 ランダム化。

      フェーズ 2: 概念実証試験が肯定的でロジスティクス的に実行可能であることが判明した場合 (これは後で示します)、試験は 2 x 50 の患者を含むように拡張されます。 必要な試験規模の推定の基礎となる同様の試験やデータは文献にありません。 N = 100 は、臨床的に 1 ～ 1 年半の期間に含めることができるものに基づいた限定的な仮定です。 以前に肺移植集団で示されたように、GFR は 40% 減少しました。 ＧＦＲの平均減少の臨床的に関連する改善は、２０％の減少であろう。 しかし、GFR データは非常に不均一であり、一部の患者は手術全体および術後経過を通じて完全に正常な GFR を示しますが、他の患者は顕著な AKI を発症します。

      フェーズ 3: さまざまな予防的および予防的介入のテスト (AP214、proANP、血液希釈の減少、ECC 中の拍動流)。

      試験の規模と結果の測定値は、第 2 相の結果に依存します。腎静脈血の連続飽和測定または心臓手術集団における尿の連続質量分析に関する以前のデータはありません。 したがって、現在の結果は、将来の主要な結果の尺度を決定します。

   2. 包含および除外基準:

      術後 AKI のリスクが高く、適切な情報を提供した上で書面による同意を得た患者が含まれます。

      包含基準は次のとおりです。

      • 年齢 > 70
      • 複合手術（心臓弁、バイパス手術、大動脈瘤）

      除外基準は次のとおりです。

      • 年齢 < 70
      • S-クレアチニン > 200 µmol/L
      • 急性手術
      • 心内膜炎

   3. 介入：

      対照群：

      手術手順と ECC の実行は、胸部および心臓血管外科/Rigshospitalet の部門で現在のガイドラインに従って実行されます。

      介入群:

      ECC 実行中、MAP > 60 mmHg が維持されます。

      両方のグループで、GFR 測定は Cr-EDTA クリアランス法を使用して実行されます。 GFR は、手術前日、手術後 4 ～ 6 日、最後に 4 か月後 (+/- 14 日) に測定されます。

      大腿静脈から腎静脈にカテーテルを挿入します。 位置は蛍光透視法によって制御されます。 手術中および手術後の最初の 24 時間に、血液ガス分析による飽和度の測定を繰り返します。 血液サンプルは同じアクセスから採取されます。 カテーテルは、集中治療室から退院する前に取り除かれます。

   4. 結果の測定:

      主要評価項目：Cr-EDTA クリアランス、手術前日、手術後 4 ～ 6 日および 4 か月（+/- 14 日）

      二次結果の測定:

      • 腎静脈血のオンライン酸素消費量
      • 腎レニンとproANP排泄
      • U-NGAL、U-アポリポプロテインM、U-IL-18、U-KIM-1、S-シスタチンC
      • 尿プロテオミクス（質量分析）

      三次結果の測定:

      標準的な臨床データ収集（血行動態、利尿、ルーチンの生化学）および集中治療室の時間、退院までの時間、有害事象および重篤な有害事象の発生率に関する臨床転帰。

   5. 経済：

この調査は非営利の試みです。 プロジェクトメンバーの誰も、この試験に経済的利益を持っていません。 関連する臨床部門は、入院の長期化、GFR 測定、および推定 15,800 と推定される追加の生化学分析に関する直接的および間接的な費用を負担します。 患者あたりの DKK。

デンマーク心臓協会が博士号の給与を負担しています。学生のクリスチャン・カンドラー。

5: 視点

このプロジェクトは、高度に科学的かつ臨床的なレベルでさまざまな医療分野の専門知識を組み合わせています (高リスク患者の高度な心臓手術、高度な術後集中治療、革新的なモニタリング (侵襲的、生化学的、臨床生理学))。 私たちは、心臓手術中および心臓手術後の腎臓の病態生理学と自己調節のより良い理解に貢献する、独創的で革新的で科学的に関連のある結果を提供することを期待しています. 臨床無作為化試験として、この研究は、重大な死亡率と罹患率を有する患者群における術後腎合併症の発生率を低下させる新たな可能性を示す可能性があります。