Prueba de perfusión - presión - creatinina (PPC)

1. Introducción:

   Función renal y cirugía cardiaca

   El deterioro de la función renal es una complicación bien conocida de la cirugía cardiaca y se observa hasta en un 30% de los pacientes, dependiendo de la definición de lesión renal aguda (IRA). Se desconocen los mecanismos fisiopatológicos precisos; sin embargo, es bastante obvio que la LRA no se inicia por un solo factor dañino, sino que parece ser el resultado de diferentes factores combinados. Los factores de riesgo conocidos para el desarrollo de LRA posoperatoria son insuficiencia cardíaca, fracción de eyección deficiente, género, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), cirugía cardíaca previa, cirugía aguda, complejidad de la cirugía, niveles de creatinina preoperatorios y duración prolongada de perfusión extracorpórea. Estas asociaciones no son necesariamente causales. No es sorprendente que una operación subaguda para una estenosis aórtica severa en un paciente con mala circulación preoperatoria y S-creatinina marginalmente aumentada resulte en una función renal alterada en el posoperatorio. Sin embargo, no está justificado concluir que la cirugía cardíaca es la causa del DRA.

   Es probable que varios factores perioperatorios contribuyan al desarrollo de AKI. La perfusión renal y el suministro de oxígeno pueden verse reducidos (hipotensión, falta de flujo pulsátil durante la circulación extracorpórea (ECC), agentes farmacológicos vasoactivos, anestesia), riesgo de embolia, respuesta inflamatoria general, nefrotoxinas directas (hemoglobina libre, radicales libres, gentamicina, etc.) y hemodilución. El conocimiento actual es limitado y la comprensión general de la perfusión regional durante la perfusión extracorpórea (corazón-pulmón-máquina) es muy escasa.

   Sin embargo, existen pautas sobre el flujo y la presión arterial durante la CEC, pero se basan en datos empíricos, que son controvertidos y varían de un centro a otro.

   El enfoque principal ha estado en la perfusión cerebral regional y las posibilidades de reducir la frecuencia de complicaciones cerebrales después de la cirugía cardíaca. Este interés puede explicarse fácilmente por las evidentes consecuencias catastróficas para el paciente por coma, hemiparesia o disfunción cognitiva grave. Las consecuencias de la LRA son menos evidentes, sin embargo, existe una asociación directa y fuerte entre un nivel de creatinina posoperatoria moderadamente elevado, una tasa de filtración glomerular (TFG) reducida y la mortalidad a los 30 días como supervivencia a largo plazo.

   Un análisis reciente de la función renal de pacientes trasplantados de pulmón en nuestro departamento después del uso de ECC mostró que la TFG se redujo drásticamente en un 40 % 14 días después de la cirugía. Además, se ha demostrado que este deterioro es irreversible.

   Se sabe que la ciclosporina A es nefrotóxica a largo plazo, pero esto difícilmente puede explicar la reducción de la TFG observada después de 14 días, que debe resultar de la influencia combinada del trauma quirúrgico/anestesiológico, la ciclosporina y los efectos secundarios de los antibióticos, antivirales, antifúngicos y antimicóticos. tratamiento inmunosupresor.

   Los datos de nuestro registro prospectivo interno muestran una incidencia creciente de pacientes con complicaciones renales. En 2008 fue necesaria diálisis temporal en el 7% de los pacientes (76/1130) y en el 19% de los pacientes se observó un aumento postoperatorio de S-creatinina > 200 μmol/l, reflejando una reducción de la función renal del 60-70% . Suponemos que la función renal se normaliza por completo con el tiempo, pero esto en realidad no se sabe porque estos pacientes no se controlan de forma rutinaria en forma ambulatoria de cirugía cardíaca. Actualmente, estamos recopilando datos de resultados de 1 año en pacientes que se sometieron a diálisis posoperatoria en 2008.

   Una de las razones del aumento de la frecuencia de LRA podría ser el aumento de la edad de los pacientes y, por lo tanto, un aumento de la comorbilidad. Al mismo tiempo, la administración de ECC ha cambiado. Hace diez años, los pacientes se enfriaban de forma rutinaria durante la CEC. Este ya no es el caso y da como resultado un grado reducido de constricción de los vasos periféricos y, en consecuencia, una presión arterial reducida. La cuestión de qué presión arterial y qué flujo sanguíneo es óptimo durante la CEC sigue siendo controvertida, pero en general ahora se acepta una presión arterial mucho más baja, siempre que se mantenga el flujo sanguíneo calculado y los valores de saturación cerebral sean suficientes (no medidos de forma rutinaria).

   La literatura sobre el tema es escasa, pero existen dos ensayos aleatorios. Uno se centró principalmente en la autorregulación renal a diferentes presiones de perfusión, el otro ensayo reciente no pudo demostrar diferencias significativas en la función renal medida por s-creatinina a 3 presiones de perfusión diferentes. Sin embargo, la S-creatinina es un método muy rudimentario para medir la función renal. Además, el ensayo incluyó pacientes con bajo riesgo de LRA posoperatoria.

   El aumento posoperatorio de la creatinina S generalmente ocurre el día 2 o 3 después de la cirugía, y la creatinina S no aumenta antes de que la TFG se reduzca por debajo del 50 %. Esto implica que la posible reducción inicial del 50% en la función renal no puede detectarse mediante bioquímica de rutina. Es justo asumir que la lesión renal ocurre durante la cirugía o dentro de las primeras 24 horas postoperatorias. Desde un punto de vista bioquímico, existe una aparente falta de marcadores tempranos robustos y confiables de daño renal tubular, lo que permitiría una intervención clínica temprana relevante y una posible prevención del agravamiento de la LRA. Las creatinina quinasas MB y las troponinas son marcadores muy fiables del daño cardíaco y pueden revelar un infarto agudo de miocardio a las pocas horas de la oclusión de los vasos coronarios. No existe un diagnóstico precoz correspondiente de LRA. Al mismo tiempo, parece probable que componentes enzimáticos o de membrana celular específicos puedan detectarse en la orina unas pocas horas después de una LRA. Ha habido cierto enfoque en los posibles candidatos para la detección temprana de AKI, pero ninguno ha demostrado ser lo suficientemente sólido para el uso clínico hasta el momento.

   Durante los últimos 20 años se han realizado algunos ensayos centrados en la prevención y la intervención profiláctica para evitar la LRA con fármacos antiinflamatorios, agentes inductores de natriuresis (ANP) o intervención farmacológica que aumenta el flujo sanguíneo renal. Sin embargo, ninguna de estas intervenciones ha tenido efectos suficientemente convincentes para realizar más pruebas clínicas. Un estudio japonés reciente parece indicar que la infusión profiláctica de ANP puede reducir la insuficiencia renal posoperatoria, pero estos resultados necesitan confirmación.

   Nuestro departamento está realizando actualmente un ensayo de fase 2 en cooperación con Action Pharma (una empresa biotecnológica danesa) en el que estamos probando AP214, una nueva proteína antiinflamatoria pequeña, con posibles características de protección renal (clinicaltrials.gov: 00903604). Al mismo tiempo, estamos investigando si AP214 puede reducir el efecto nefrotóxico de la ciclosporina en un modelo de trasplante de riñón porcino.

   Conclusion resumen:

   • Se observa una incidencia creciente de complicaciones renales después de la cirugía cardíaca.
   • La etiología es desconocida.
   • No está claro si la reducción de la función renal es reversible.
   • Las complicaciones renales se asocian con una mayor mortalidad y morbilidad a corto y largo plazo después de la cirugía cardíaca.
   • La perfusión regional renal durante la circulación extracorpórea es poco conocida y se desconoce el impacto de la presión arterial y la perfusión en la función renal posoperatoria en pacientes con mayor riesgo de LRA después de la cirugía cardíaca.
   • Hay varios marcadores bioquímicos potenciales para la detección temprana del daño renal tubular agudo, sin embargo, existe una falta sustancial de datos clínicos.
   • Varias intervenciones pueden proteger los riñones, sin embargo, no hay datos clínicos sólidos.

2. Hipótesis para el ensayo PPC

   La tasa de filtración glomerular (TFG) se conserva mejor después de la cirugía cardíaca con CEC con un aumento previsto de la presión arterial periprocedimiento en comparación con la práctica actual.

3. Métodos

   1. Diseño:

      Fase 1: Prueba aleatoria de prueba de concepto, n = 12. Aleatorización simple 1:1.

      Fase 2: si el ensayo de prueba de concepto resulta positivo y logísticamente factible (lo que hemos demostrado, ver más adelante), el ensayo se ampliará para incluir 2 x 50 pacientes. No hay ensayos o datos similares en la literatura sobre los cuales basar una estimación del tamaño necesario del ensayo. N = 100 es una suposición calificada basada en lo que es clínicamente posible incluir dentro de un período de 1 a 1½ años. Como se mostró anteriormente en la población de trasplante de pulmón, la TFG se redujo en un 40 %. Una mejora clínicamente relevante de una reducción promedio de la TFG sería una reducción del 20 %. Sin embargo, los datos de GFR son bastante heterogéneos y algunos pacientes tienen GFR perfectamente normales durante la cirugía y el curso posoperatorio, mientras que otros desarrollan LRA pronunciada.

      Fase 3: Test de diferentes intervenciones preventivas y profilácticas (AP214, proANP, hemodilución reducida, flujo pulsátil durante la CEC).

      El tamaño del ensayo y las medidas de resultado dependerán de los resultados de la fase 2. No hay datos anteriores sobre la medición continua de la saturación en la sangre venosa renal o el análisis espectrométrico de masas secuencial de la orina en una población de cirugía cardíaca. Por lo tanto, los resultados actuales decidirán sobre las futuras medidas de resultado primarias.

   2. Los criterios de inclusión y exclusión:

      Se incluyen pacientes con mayor riesgo de LRA postoperatoria, que dan su consentimiento por escrito después de la información adecuada.

      Los criterios de inclusión son:

      • Edad > 70
      • Procedimientos combinados (válvula cardíaca, cirugía de bypass y aneurisma aórtico)

      Los criterios de exclusión son:

      • Edad < 70
      • S-creatinina > 200 µmol/L
      • operación aguda
      • Endocarditis

   3. Intervención:

      Grupo de control:

      El procedimiento de operación y la ejecución de ECC se realizan de acuerdo con las pautas actuales en el Departamento de Cirugía Torácica y Cardiovascular / Rigshospitalet.

      Grupo de intervención:

      Durante la ejecución de ECC, se mantiene un MAP > 60 mmHg.

      En ambos grupos, las mediciones de GFR se realizan utilizando el método de depuración Cr-EDTA. La TFG se mide el día antes de la cirugía, el día 4-6 después de la cirugía y finalmente después de 4 meses (+/- 14 días).

      Se inserta un catéter en la vena renal a través de la vena femoral. La posición se controla mediante fluoroscopia. Se realizarán mediciones de saturación repetidas, mediante análisis de gases en sangre, durante y en las primeras 24 horas posteriores a la cirugía. Las muestras de sangre se toman del mismo acceso. El catéter se retira antes del alta de la unidad de cuidados intensivos.

   4. Medidas de resultado:

      Medida de resultado primaria: Aclaramiento de Cr-EDTA, el día antes de la cirugía, en el día 4 - 6 y 4 meses (+/- 14 días) después de la cirugía

      Medidas de resultado secundarias:

      • Consumo de oxígeno en línea en sangre venosa renal
      • Excreción renal de renina y proANP
      • U-NGAL, U-Apolipoproteína M, U-IL-18, U-KIM-1 y S-cistatina C
      • Proteómica de orina (espectrometría de masas)

      Medidas de resultado terciarias:

      Recopilación estándar de datos clínicos (hemodinámica, diuresis, bioquímica de rutina) y resultado clínico en términos de tiempo en cuidados intensivos, tiempo hasta el alta, tasas de incidencia de eventos adversos y adversos graves.

   5. Economía:

Esta investigación es un juicio sin fines de lucro. Ninguno de los miembros del proyecto tiene intereses económicos en el ensayo. Los departamentos clínicos involucrados cubren los gastos directos e indirectos relacionados con la hospitalización prolongada, las mediciones de TFG y los análisis bioquímicos adicionales estimados en 15.800 DKK por paciente.

La Danish Heart Association cubre el salario de Ph.D. estudiante Kristian Kandler.

5: Perspectivas

Este proyecto combina conocimientos expertos de diferentes campos médicos a un alto nivel científico y clínico (cirugía cardíaca avanzada en pacientes de alto riesgo, cuidados intensivos postoperatorios avanzados, monitorización innovadora (invasiva, bioquímica, fisiología clínica). Esperamos proporcionar resultados originales, innovadores y científicamente relevantes que contribuyan a una mejor comprensión de la fisiopatología renal y la autorregulación durante y después de la cirugía cardíaca. Como ensayo clínico aleatorizado, este estudio puede mostrar nuevas posibilidades para reducir la incidencia de complicaciones renales posoperatorias en un grupo de pacientes con mortalidad y morbilidad significativas.