Perfusion - Pression - Essai Créatinine (PPC)

1. Introduction:

   Fonction rénale et chirurgie cardiaque

   L'insuffisance rénale est une complication bien connue de la chirurgie cardiaque et est observée chez jusqu'à 30 % des patients, selon la définition de l'insuffisance rénale aiguë (IRA). Les mécanismes physiopathologiques précis sont inconnus, il est cependant bien évident que l'IRA n'est pas initiée par un seul facteur nocif mais semble être le résultat de différents facteurs combinés. Les facteurs de risque connus pour le développement de l'IRA postopératoire sont l'incompensation cardiaque, une faible fraction d'éjection, le sexe, la maladie pulmonaire obstructive chronique, le diabète sucré insulino-dépendant (DID), une chirurgie cardiaque antérieure, une chirurgie aiguë, la complexité de la chirurgie, les taux de créatinine préopératoire et la durée prolongée de perfusion extracorporelle. Ces associations ne sont pas nécessairement causales. Il n'est pas surprenant qu'une opération subaiguë pour une sténose aortique sévère chez un patient présentant une mauvaise circulation préopératoire et une S-créatinine légèrement augmentée, entraîne une altération de la fonction rénale postopératoire. Cependant, conclure que la chirurgie cardiaque est la cause de l'IRA n'est pas justifié.

   Plusieurs facteurs peropératoires sont susceptibles de contribuer au développement de l'IRA. La perfusion rénale et l'apport d'oxygène peuvent être réduits (hypotension, absence de flux pulsatile lors de la circulation extracorporelle (CEC), agents pharmacologiques vasoactifs, anesthésie), risque d'embolie, réponse inflammatoire générale, néphrotoxines directes (hémoglobine libre, radicaux libres, gentamycine, etc.) et hémodilution. Les connaissances actuelles sont limitées et les connaissances générales sur la perfusion régionale pendant la perfusion extracorporelle (cœur-poumon-machine) sont très rares.

   Il existe cependant des directives concernant le débit et la pression artérielle pendant la CPE, mais celles-ci sont basées sur des données empiriques, qui sont controversées et varient d'un centre à l'autre.

   L'accent principal a été mis sur la perfusion cérébrale régionale et les possibilités de réduire la fréquence des complications cérébrales après une chirurgie cardiaque. Cet intérêt s'explique aisément par les conséquences catastrophiques évidentes pour le patient dues au coma, à l'hémiparésie ou à des troubles cognitifs graves. Les conséquences de l'IRA sont moins évidentes, mais il existe une association directe et forte entre une augmentation modérée du taux de créatinine postopératoire, un taux de filtration glomérulaire (DFG) réduit et une mortalité à 30 jours comme survie à long terme.

   Une analyse récente de la fonction rénale des patients transplantés pulmonaires dans notre service après l'utilisation de l'ECC a montré que le DFG était considérablement réduit de 40 % 14 jours après la chirurgie. Cette atteinte s'est d'ailleurs avérée irréversible.

   La cyclosporine A est connue pour être néphrotoxique à long terme, mais cela ne peut guère expliquer la réduction du DFG observée après 14 jours, qui doit résulter de l'influence combinée du traumatisme chirurgical/anesthésiologique, de la cyclosporine et des effets secondaires des antibiotiques, antiviraux, antifongiques et traitement immunosuppresseur.

   Les données de notre registre prospectif interne montrent une incidence croissante de patients présentant des complications rénales. En 2008, une dialyse temporaire a été nécessaire chez 7 % des patients (76/1130) et chez 19 % des patients, une augmentation postopératoire de la S-créatinine > 200 μmol/l a été observée, reflétant une réduction de la fonction rénale de 60 à 70 %. . Nous supposons que la fonction rénale est complètement normalisée au fil du temps, mais cela n'est en fait pas connu car ces patients ne sont pas systématiquement contrôlés en ambulatoire de chirurgie cardiaque. Actuellement, nous recueillons des données sur les résultats à 1 an des patients qui ont subi une dialyse postopératoire en 2008.

   L'une des raisons de la fréquence croissante de l'IRA pourrait être l'augmentation de l'âge du patient et, par conséquent, une augmentation de la comorbidité. Dans le même temps, l'administration de l'ECC a changé. Il y a dix ans, les patients étaient systématiquement refroidis pendant l'ECC. Ce n'est plus le cas et se traduit par un degré réduit de constriction des vaisseaux périphériques et par conséquent une baisse de la pression artérielle. La question de savoir quelle pression artérielle et quel débit sanguin sont optimaux pendant l'ECC reste controversée, mais généralement une pression artérielle beaucoup plus basse est maintenant acceptée, tant que le débit sanguin calculé est maintenu et que les valeurs de saturation cérébrale sont suffisantes (non mesurées en routine).

   La littérature sur le sujet est peu abondante mais deux essais randomisés existent. L'un portait principalement sur l'autorégulation rénale à différentes pressions de perfusion, l'autre essai récent n'a pas pu démontrer de différences significatives dans la fonction rénale mesurée par la s-créatinine à 3 pressions de perfusion différentes. Cependant, la S-créatinine est une méthode très grossière pour mesurer la fonction rénale. De plus, l'essai incluait des patients présentant un faible risque d'IRA postopératoire.

   L'augmentation postopératoire de la S-créatinine se produit généralement le jour 2 ou 3 après la chirurgie, et la S-créatinine n'augmente pas avant que le DFG ne soit réduit en dessous de 50 %. Cela implique que la possible réduction initiale de 50 % de la fonction rénale ne peut pas être détectée par la biochimie de routine. Il est juste de supposer que les lésions rénales surviennent pendant la chirurgie ou dans les premières 24 heures postopératoires. D'un point de vue biochimique, il y a un manque apparent de marqueurs précoces robustes et fiables de lésions rénales tubulaires, qui permettraient une intervention clinique précoce pertinente et une éventuelle prévention de l'aggravation de l'IRA. Les créatinine kinases MB et les troponines sont des marqueurs très fiables des lésions cardiaques et peuvent révéler un infarctus aigu du myocarde quelques heures après l'occlusion des vaisseaux coronaires. Un diagnostic précoce correspondant d'IRA n'existe pas. Dans le même temps, il semble probable que des composants spécifiques enzymatiques ou membranaires cellulaires puissent être détectables dans l'urine quelques heures après une IRA. L'accent a été mis sur les candidats possibles pour la détection précoce de l'IRA, mais aucun ne s'est encore révélé suffisamment robuste pour une utilisation clinique.

   Au cours des 20 dernières années, il y a eu quelques essais axés sur la prévention et l'intervention prophylactique pour éviter l'IRA avec des anti-inflammatoires, des agents induisant la natriurèse (ANP) ou une intervention pharmacologique augmentant le débit sanguin rénal. Cependant, aucune de ces interventions n'a eu d'effets suffisamment convaincants pour justifier d'autres essais cliniques. Une étude japonaise récente semble indiquer qu'une perfusion prophylactique d'ANP peut réduire l'insuffisance rénale postopératoire, mais ces résultats doivent être confirmés.

   Notre département réalise actuellement un essai de phase 2 en coopération avec Action Pharma (une société de biotechnologie danoise) dans lequel nous testons AP214, une nouvelle petite protéine anti-inflammatoire, avec des caractéristiques potentielles de protection rénale (clinicaltrials.gov : 00903604). Parallèlement, nous étudions si l'AP214 peut réduire l'effet néphrotoxique de la cyclosporine dans un modèle de greffe de rein chez le porc.

   Résumé / Conclusion :

   • Une incidence croissante de complications rénales est observée après une chirurgie cardiaque.
   • L'étiologie est inconnue.
   • On ne sait pas si la réduction de la fonction rénale est réversible.
   • Les complications rénales sont associées à une augmentation de la mortalité et de la morbidité à court et à long terme après une chirurgie cardiaque.
   • La perfusion régionale rénale pendant la circulation extracorporelle est mal comprise, et l'impact de la pression artérielle et de la perfusion sur la fonction rénale postopératoire chez les patients présentant un risque accru d'IRA après une chirurgie cardiaque est inconnu.
   • Il existe plusieurs marqueurs biochimiques potentiels pour la détection précoce des lésions rénales tubulaires aiguës, mais il existe un manque important de données cliniques.
   • Plusieurs interventions pourraient avoir un effet protecteur sur les reins, mais il n'existe pas de données cliniques solides.

2. Hypothèse pour l'essai PPC

   Le débit de filtration glomérulaire (DFG) est mieux préservé après une chirurgie cardiaque avec ECC avec une augmentation prévue de la pression artérielle périprocédurale par rapport à la pratique actuelle.

3. Méthodes

   1. Conception:

      Phase 1 : essai randomisé de preuve de concept, n = 12. Randomisation simple 1:1.

      Phase 2 : Si l'essai de preuve de concept s'avère positif et réalisable sur le plan logistique (ce que nous avons montré, voir plus loin), l'essai sera étendu pour inclure 2 x 50 patients. Il n'y a pas d'essais ou de données similaires dans la littérature sur lesquels baser une estimation de la taille d'essai nécessaire. N = 100 est une hypothèse qualifiée basée sur ce qu'il est cliniquement possible d'inclure dans une période de 1 à 1 an et demi. Comme indiqué précédemment dans la population de transplantation pulmonaire, le DFG a été réduit de 40 %. Une amélioration cliniquement pertinente d'une réduction moyenne du DFG serait une réduction de 20 %. Cependant, les données de DFG sont assez hétérogènes et certains patients ont des DFG parfaitement normaux tout au long de la chirurgie et de l'évolution postopératoire, tandis que d'autres développent une AKI prononcée.

      Phase 3 : Test de différentes interventions préventives et prophylactiques (AP214, proANP, hémodilution réduite, flux pulsatile pendant l'ECC).

      La taille de l'essai et les mesures des résultats dépendront des résultats de la phase 2. Il n'y a pas de données antérieures sur la mesure continue de la saturation dans le sang veineux rénal ou l'analyse séquentielle par spectrométrie de masse de l'urine dans une population de chirurgie cardiaque. Les résultats actuels décideront donc des futures mesures de résultats primaires.

   2. Critères d'inclusion et d'exclusion :

      Les patients présentant un risque accru d'IRA postopératoire, qui donnent leur consentement écrit après information appropriée, sont inclus.

      Les critères d'inclusion sont :

      • Âge > 70
      • Procédures combinées (valve cardiaque, pontage et anévrisme aortique)

      Les critères d'exclusion sont :

      • Âge < 70
      • S-créatinine > 200 µmol/L
      • Opération aiguë
      • Endocardite

   3. Intervention:

      Groupe de contrôle:

      La procédure d'opération et l'exécution de l'ECC sont effectuées conformément aux directives en vigueur au Département de chirurgie thoracique et cardiovasculaire / Rigshospitalet.

      Groupe d'intervention :

      Pendant l'exécution de l'ECC, une PAM > 60 mmHg est maintenue.

      Dans les deux groupes, les mesures de GFR sont effectuées à l'aide de la méthode de clairance Cr-EDTA. Le DFG est mesuré la veille de la chirurgie, les jours 4 à 6 après la chirurgie et enfin après 4 mois (+/- 14 jours).

      Un cathéter est inséré dans la veine rénale par la veine fémorale. La position est contrôlée par fluoroscopie. Des mesures de saturation répétées, par analyse des gaz du sang, seront effectuées pendant et dans les premières 24 heures après l'intervention. Des échantillons de sang sont prélevés au même accès. Le cathéter est retiré avant la sortie de l'unité de soins intensifs.

   4. Mesures des résultats :

      Critère de jugement principal : clairance du Cr-EDTA, la veille de la chirurgie, au jour 4 - 6 et 4 mois (+/- 14 jours) après la chirurgie

      Mesures de résultats secondaires :

      • Consommation d'oxygène en ligne dans le sang veineux rénal
      • Excrétion rénale de rénine et de proANP
      • U-NGAL, U-apolipoprotéine M, U-IL-18, U-KIM-1 et S-cystatine C
      • Protéomique urinaire (spectrométrie de masse)

      Mesures des résultats tertiaires :

      Collecte de données cliniques standard (hémodynamique, diurèse, biochimie de routine) et résultat clinique en termes de temps passé en soins intensifs, délai de sortie, taux d'incidence des événements indésirables et indésirables graves.

   5. Économie:

Cette enquête est un essai à but non lucratif. Aucun des membres du projet n'a d'intérêt économique dans l'essai. Les départements cliniques impliqués couvrent les dépenses directes et indirectes concernant l'admission prolongée, les mesures du DFG et les analyses biochimiques supplémentaires estimées à 15.800 DKK par patient.

L'Association danoise du cœur couvre le salaire du doctorat. étudiant Kristian Kandler.

5 : Perspectives

Ce projet combine des connaissances expertes de différents domaines médicaux à un niveau hautement scientifique et clinique (chirurgie cardiaque avancée chez les patients à haut risque, soins intensifs postopératoires avancés, suivi innovant (invasif, biochimique, physiologie clinique). Nous espérons fournir des résultats originaux, innovants et scientifiquement pertinents qui contribueront à une meilleure compréhension de la physiopathologie et de l'autorégulation rénale pendant et après la chirurgie cardiaque. En tant qu'essai clinique randomisé, cette étude pourrait montrer de nouvelles possibilités pour réduire l'incidence des complications rénales postopératoires dans un groupe de patients présentant une mortalité et une morbidité importantes.