Perfuusio - paine - kreatiniinikoe (PPC)

1. Esittely:

   Munuaisten toiminta ja sydänkirurgia

   Munuaisten vajaatoiminta on hyvin tunnettu sydänkirurgian komplikaatio, ja sitä havaitaan jopa 30 %:lla potilaista akuutin munuaisvaurion (AKI) määritelmästä riippuen. Tarkkoja patofysiologisia mekanismeja ei tunneta, mutta on kuitenkin aivan ilmeistä, että AKI ei johdu yhdestä haitallisesta tekijästä, vaan näyttää olevan seurausta eri tekijöistä. Tunnettuja riskitekijöitä postoperatiivisen AKI:n kehittymiselle ovat sydämen vajaatoiminta, huono ejektiofraktio, sukupuoli, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, insuliinista riippuvainen diabetes mellitus (IDDM), edellinen sydänleikkaus, akuutti leikkaus, leikkauksen monimutkaisuus, ennen leikkausta kreatiniinitasot ja pitkittynyt kesto kehonulkoinen perfuusio. Nämä assosiaatiot eivät välttämättä ole kausaalisia. Ei ole yllättävää, että subakuutti leikkaus vakavan aorttastenoosin vuoksi potilaalla, jolla on ennen leikkausta huono verenkierto ja marginaalisesti kohonnut S-kreatiniini, johtaa munuaisten vajaatoimintaan leikkauksen jälkeen. Ei kuitenkaan ole perusteltua päätellä, että sydänleikkaus olisi AKI:n syy.

   Useat peroperatiiviset tekijät vaikuttavat todennäköisesti AKI:n kehittymiseen. Munuaisten perfuusio ja hapen toimitus voivat vähentyä (hypotensio, pulssillisen virtauksen puute kehonulkoisen verenkierron aikana (ECC), vasoaktiiviset farmakologiset aineet, anestesia), embolien riski, yleinen tulehdusvaste, suorat nefrotoksiinit (vapaa hemoglobiini, vapaat radikaalit, gentamysiini jne.) ja hemodiluutio. Nykyinen tieto on rajallista ja yleinen käsitys alueellisesta perfuusiosta kehonulkoisen perfuusion aikana (sydän-keuhko-kone) on hyvin niukkaa.

   ECC:n aikana virtausta ja verenpainetta koskevia ohjeita on kuitenkin olemassa, mutta ne perustuvat empiirisiin tietoihin, jotka ovat kiistanalaisia ​​ja vaihtelevat keskustasta toiseen.

   Pääpaino on ollut alueellisessa aivoverfuusiossa ja mahdollisuuksissa vähentää sydänleikkauksen jälkeisten aivokomplikaatioiden esiintyvyyttä. Tämä kiinnostus voidaan helposti selittää ilmeisillä katastrofaalisilla seurauksilla potilaalle koomasta, hemipareesista tai vakavasta kognitiivisesta toimintahäiriöstä. AKI:n seuraukset ovat vähemmän ilmeisiä, mutta kohtalaisen kohonneen postoperatiivisen kreatiniinitason, alentuneen glomerulusfiltraationopeuden (GFR) ja 30 päivän kuolleisuuden välillä on suora ja vahva yhteys pitkän aikavälin eloonjäämisenä.

   Hiljattain tehty analyysi osastollamme keuhkosiirtopotilaiden munuaistoiminnasta ECC:n käytön jälkeen osoitti, että GFR väheni dramaattisesti 40 % 14 päivää leikkauksen jälkeen. Tämän heikkenemisen on lisäksi osoitettu olevan peruuttamaton.

   Syklosporiini A:n tiedetään olevan munuaistoksinen pitkällä aikavälillä, mutta tämä tuskin selittää havaittua GFR:n laskua 14 päivän jälkeen, jonka täytyy johtua kirurgisen/anestesiologisen trauman, siklosporiinin sekä antibioottien, viruslääkkeiden, sienilääkkeiden ja antibioottien sivuvaikutuksista. immunosuppressiivista hoitoa.

   Sisäisen prospektiivisen rekisterimme tiedot osoittavat, että munuaiskomplikaatioita sairastavien potilaiden ilmaantuvuus lisääntyy. Vuonna 2008 väliaikainen dialyysi oli tarpeen 7 %:lla potilaista (76/1130) ja 19 %:lla potilaista havaittiin leikkauksen jälkeinen S-kreatiniinin nousu > 200 μmol/l, mikä kuvastaa munuaisten toiminnan heikkenemistä 60-70 %. . Oletamme, että munuaisten toiminta normalisoituu täysin ajan myötä, mutta tätä ei itse asiassa tiedetä, koska näitä potilaita ei valvota rutiininomaisesti sydänleikkauksen avohoidossa. Tällä hetkellä keräämme 1 vuoden tulostietoja potilaista, jotka ovat käyneet leikkauksen jälkeen dialyysissä vuonna 2008.

   Yksi syy AKI:n yleistymiseen saattaa olla potilaan iän nousu ja sitä kautta lisääntynyt komorbiditeetti. Samaan aikaan ECC:n hallinto on muuttunut. Kymmenen vuotta sitten potilaita jäähdytettiin rutiininomaisesti ECC:n aikana. Näin ei ole enää, ja seurauksena on vähentynyt perifeeristen verisuonten supistuminen ja siten alentunut verenpaine. Kysymys siitä, mikä verenpaine ja mikä verenvirtaus on optimaalinen ECC:n aikana, on edelleen kiistanalainen, mutta yleisesti ottaen nyt hyväksytään paljon alhaisempi verenpaine, kunhan laskettu verenvirtaus säilyy ja aivojen saturaatioarvot ovat riittävät (ei mitata rutiininomaisesti).

   Aiheesta on vähän kirjallisuutta, mutta olemassa on kaksi satunnaistettua tutkimusta. Toisessa keskityttiin ensisijaisesti munuaisten autoregulaatioon eri perfuusiopaineilla, toisessa äskettäisessä tutkimuksessa ei voitu osoittaa merkittäviä eroja munuaisten toiminnassa mitattuna s-kreatiniinilla kolmella eri perfuusiopaineella. S-kreatiniini on kuitenkin erittäin karkea menetelmä munuaisten toiminnan mittaamiseen. Lisäksi tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli alhainen postoperatiivisen AKI:n riski.

   Leikkauksen jälkeinen S-kreatiniinin nousu tapahtuu tyypillisesti 2. tai 3. päivänä leikkauksen jälkeen, ja S-kreatiniini ei nouse ennen kuin GFR on laskenut alle 50 %. Tämä tarkoittaa, että mahdollista munuaisten toiminnan alkuvaiheessa olevaa 50 %:n heikkenemistä ei voida havaita rutiininomaisella biokemialla. On kohtuullista olettaa, että munuaisvaurio tapahtuu leikkauksen aikana tai ensimmäisen leikkauksen jälkeisen 24 tunnin aikana. Biokemiallisesta näkökulmasta on ilmeistä, että tubulaarisen munuaisvaurion vankat ja luotettavat varhaiset markkerit puuttuvat, mikä mahdollistaisi asianmukaisen varhaisen kliinisen intervention ja mahdollisen AKI:n pahenemisen ehkäisemisen. Kreatiniinikinaasit MB ja troponiinit ovat erittäin luotettavia sydänvaurioiden merkkiaineita ja voivat paljastaa akuutin sydäninfarktin muutamassa tunnissa sepelvaltimoiden tukkeutumisen jälkeen. Vastaavaa varhaista AKI-diagnoosia ei ole olemassa. Samaan aikaan näyttää todennäköiseltä, että tietyt entsymaattiset tai solukalvokomponentit voisivat olla havaittavissa virtsasta muutaman tunnin kuluttua AKI:sta. AKI:n varhaisen havaitsemisen mahdollisiin ehdokkaisiin on kiinnitetty jonkin verran huomiota, mutta mikään ei ole vielä osoittanut riittävän vankkaa kliiniseen käyttöön.

   Viimeisen 20 vuoden aikana on tehty muutamia tutkimuksia, joissa on keskitytty ennaltaehkäisyyn ja profylaktisiin toimenpiteisiin AKI:n välttämiseksi anti-inflammatorisilla lääkkeillä, natriureesia indusoivilla aineilla (ANP) tai munuaisten verenkiertoa lisäävillä farmakologisilla toimenpiteillä. Millään näistä interventioista ei kuitenkaan ole ollut riittävän vakuuttavia vaikutuksia kliinisiä lisätestejä varten. Tuore japanilainen tutkimus näyttää osoittavan, että ANP:n profylaktinen infuusio voi vähentää postoperatiivista munuaisten vajaatoimintaa, mutta nämä tulokset tarvitsevat vahvistusta.

   Osastomme suorittaa parhaillaan vaiheen 2 koetta yhteistyössä Action Pharman (tanskalaisen bioteknologiayrityksen) kanssa, jossa testaamme AP214:ää, uutta pientä anti-inflammatorista proteiinia, jolla on mahdollisia munuaisia ​​suojaavia ominaisuuksia (clinicaltrials.gov: 00903604). Samalla tutkimme, voiko AP214 vähentää syklosporiinin munuaistoksista vaikutusta sian munuaissiirtomallissa.

   Yhteenveto / johtopäätös:

   • Munuaisten komplikaatioiden ilmaantuvuus lisääntyy sydänleikkauksen jälkeen.
   • Etiologiaa ei tunneta.
   • On epäselvää, onko munuaisten toiminnan heikkeneminen palautuvaa.
   • Munuaisten komplikaatioihin liittyy lisääntynyt lyhyt- ja pitkäaikainen kuolleisuus ja sairastuvuus sydänleikkauksen jälkeen.
   • Munuaisten alueellinen perfuusio kehonulkoisen verenkierron aikana on huonosti ymmärretty, eikä verenpaineen ja perfuusion vaikutusta leikkauksen jälkeiseen munuaisten toimintaan tunneta potilailla, joilla on lisääntynyt AKI-riski sydänleikkauksen jälkeen.
   • On olemassa useita mahdollisia biokemiallisia markkereita akuutin tubulaarisen munuaisvaurion varhaiseen havaitsemiseen, mutta kliinisistä tiedoista on huomattava puute.
   • Useat interventiot voivat olla munuaisia ​​suojaavia, mutta vankkaa kliinistä tietoa ei ole.

2. PPC-tutkimuksen hypoteesi

   GFR (glomerulussuodatusnopeus) säilyy paremmin ECC-sydänleikkauksen jälkeen, jolloin periopereduaalinen valtimoverenpaine on tarkoitettu kohonneeksi nykyiseen käytäntöön verrattuna.

3. menetelmät

   1. Design:

      Vaihe 1: Satunnaistettu konseptikoe, n = 12. Yksinkertainen 1:1 satunnaistaminen.

      Vaihe 2: Jos konseptikoe osoittautuu positiiviseksi ja logistisesti toteuttamiskelpoiseksi (jonka olemme osoittaneet, katso myöhemmin), tutkimus laajenee kattamaan 2 x 50 potilasta. Kirjallisuudessa ei ole vastaavia kokeita tai tietoja, joiden perusteella voitaisiin arvioida tarvittava koekoko. N = 100 on pätevä oletus, joka perustuu siihen, mikä on kliinisesti mahdollista sisällyttää 1–1½ vuoden ajanjaksoon. Kuten aiemmin osoitettiin keuhkonsiirtopopulaatiossa, GFR pieneni 40 %. Kliinisesti merkittävä parannus GFR:n keskimääräiseen vähenemiseen olisi 20 %:n lasku. GFR-tiedot ovat kuitenkin melko heterogeenisiä ja joillakin potilailla GFR on täysin normaali leikkauksen ja leikkauksen jälkeisen kulun ajan, kun taas toisille kehittyy selvä AKI.

      Vaihe 3: Testaa erilaisia ​​ennaltaehkäiseviä ja profylaktisia toimenpiteitä (AP214, proANP, vähentynyt hemodiluutio, sykkivä virtaus ECC:n aikana).

      Kokeen koko ja tulosmittaukset riippuvat vaiheen 2 tuloksista. Ei ole olemassa aikaisempia tietoja jatkuvasta saturaatiomittauksesta munuaislaskimoveressä tai virtsan peräkkäisestä massaspektrometristä analyysiä sydänkirurgian potilaiden kohdalla. Tämänhetkiset tulokset päättävät siis tulevista ensisijaisista tulosmittauksista.

   2. Sisällys- ja poissulkemiskriteerit:

      Mukana ovat potilaat, joilla on lisääntynyt postoperatiivisen AKI:n riski ja jotka antavat kirjallisen suostumuksen asianmukaisen tiedon saatuaan.

      Osallistumiskriteerit ovat:

      • Ikä > 70
      • Yhdistetyt toimenpiteet (sydänläppä-, ohitusleikkaus ja aortan aneurysma)

      Poissulkemiskriteerit ovat:

      • Ikä <70
      • S-kreatiniini > 200 µmol/l
      • Akuutti operaatio
      • Endokardiitti

   3. Interventio:

      Kontrolliryhmä:

      Leikkaustoimenpiteet ja ECC-ajo suoritetaan rinta- ja sydänkirurgian laitoksen / Rigshospitaletin voimassa olevien ohjeiden mukaisesti.

      Interventioryhmä:

      ECC-ajon aikana MAP > 60 mmHg säilyy.

      Molemmissa ryhmissä GFR-mittaukset suoritetaan käyttämällä Cr-EDTA-puhdistumamenetelmää. GFR mitataan päivää ennen leikkausta, päivä 4-6 leikkauksen jälkeen ja lopuksi 4 kuukauden kuluttua (+/- 14 päivää).

      Katetri asetetaan munuaislaskimoon reisiluun laskimon kautta. Asentoa valvotaan fluoroskopialla. Toistuvat kyllästymismittaukset verikaasuanalyysillä suoritetaan leikkauksen aikana ja ensimmäisten 24 tunnin aikana leikkauksen jälkeen. Verinäytteet otetaan samasta pisteestä. Katetri poistetaan ennen tehohoitoosastolta kotiuttamista.

   4. Tulostoimenpiteet:

      Ensisijainen tulosmittaus: Cr-EDTA-puhdistuma, päivää ennen leikkausta, päivänä 4 - 6 ja 4 kuukautta (+/- 14 päivää) leikkauksen jälkeen

      Toissijaiset tulosmittaukset:

      • Hapen kulutus verkossa munuaislaskimoveressä
      • Reniinin ja proANP:n erittyminen munuaisten kautta
      • U-NGAL, U-apolipoproteiini M, U-IL-18, U-KIM-1 ja S-kystatiini C
      • Virtsan proteomiikka (massaspektrometria)

      Kolmannen lopputuloksen mittaukset:

      Normaali kliininen tiedonkeruu (hemodynamiikka, diureesi, rutiinibiokemia) ja kliiniset tulokset tehohoidossa kuluvan ajan, kotiutusajan sekä haitallisten ja vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuuden osalta.

   5. Taloudellinen:

Tämä tutkimus on voittoa tavoittelematon oikeudenkäynti. Kenelläkään hankkeen jäsenistä ei ole taloudellisia etuja oikeudenkäynnissä. Mukana olevat kliiniset osastot kattavat välittömät ja välilliset kulut, jotka liittyvät pitkittyneen vastaanoton, GFR-mittausten ja lisäbiokemiallisten analyysien arvioon 15 800 DKK per potilas.

Danish Heart Association kattaa Ph.D.n palkan. opiskelija Kristian Kandler.

5: Näkökulmat

Tämä projekti yhdistää asiantuntijatietoa eri lääketieteen aloilta erittäin tieteellisellä ja kliinisellä tasolla (sydänkirurgia korkean riskin potilailla, edistynyt postoperatiivinen tehohoito, innovatiivinen seuranta (invasiivinen, biokemiallinen, kliininen fysiologia). Odotamme tarjoavamme alkuperäisiä, innovatiivisia ja tieteellisesti relevantteja tuloksia, jotka auttavat ymmärtämään paremmin munuaisten patofysiologiaa ja autoregulaatiota sydänleikkauksen aikana ja sen jälkeen. Kliinisenä satunnaistettuna tutkimuksena tämä tutkimus saattaa osoittaa uusia mahdollisuuksia vähentää leikkauksen jälkeisten munuaiskomplikaatioiden ilmaantuvuutta potilasryhmässä, jonka kuolleisuus ja sairastuvuus on merkittävä.