Perfusjon - Trykk - Kreatininforsøk (PPC)

1. Introduksjon:

   Nyrefunksjon og hjertekirurgi

   Nedsatt nyrefunksjon er en velkjent komplikasjon til hjertekirurgi og observeres hos opptil 30 % av pasientene, avhengig av definisjonen av akutt nyreskade (AKI). De nøyaktige patofysiologiske mekanismene er ukjente, det er imidlertid ganske åpenbart at AKI ikke er initiert av en enkelt skadelig faktor, men ser ut til å være et resultat av forskjellige kombinerte faktorer. Kjente risikofaktorer for utvikling av postoperativ AKI er hjerteinkompensasjon, dårlig ejeksjonsfraksjon, kjønn, kronisk obstruktiv lungesykdom, insulinavhengig diabetes mellitus (IDDM), tidligere hjertekirurgi, akutt kirurgi, kompleksitet av kirurgi, preoperative kreatininnivåer og forlenget varighet av ekstrakorporal perfusjon. Disse assosiasjonene er ikke nødvendigvis kausale. Det er ikke overraskende at en subakutt operasjon for en alvorlig aortastenose hos en pasient med preoperativt dårlig sirkulasjon og marginalt økt S-kreatinin, gir nedsatt nyrefunksjon postoperativt. Det er imidlertid ikke berettiget å konkludere med at hjertekirurgi er årsaken til AKI.

   Flere peroperative faktorer vil sannsynligvis bidra i utviklingen av AKI. Nyreperfusjon og oksygentilførsel kan reduseres (hypotensjon, mangel på pulserende strømning under ekstrakorporal sirkulasjon (ECC), vasoaktive farmakologiske midler, anestesi), risiko for emboli, generell inflammatorisk respons, direkte nefrotoksiner (fritt hemoglobin, frie radikaler, gentamycin etc.) og hemodilusjon. Nåværende kunnskap er begrenset og den generelle innsikten i regional perfusjon under ekstrakorporal perfusjon (hjerte-lunge-maskin) er svært sparsom.

   Det finnes imidlertid retningslinjer for flyt og blodtrykk under ECC, men disse er basert på empiriske data, som er kontroversielle og varierer fra senter til senter.

   Hovedfokus har vært på regional cerebral perfusjon og mulighetene for å redusere frekvensen av cerebrale komplikasjoner etter hjertekirurgi. Denne interessen kan lett forklares med de åpenbare katastrofale konsekvensene for pasienten på grunn av koma, hemiparese eller alvorlig kognitiv dysfunksjon. Konsekvensene av AKI er mindre tydelige, men det er en direkte og sterk sammenheng mellom et moderat økt postoperativt kreatininnivå, redusert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) og 30 dagers dødelighet som langsiktig overlevelse.

   En fersk analyse av nyrefunksjonen til lungetransplanterte pasienter i vår avdeling etter bruk av ECC viste at GFR ble dramatisk redusert med 40 % 14 dager etter operasjonen. Denne nedskrivningen har videre vist seg å være irreversibel.

   Syklosporin A er kjent for å være nefrotoksisk på lang sikt, men dette kan neppe forklare den observerte GFR-reduksjonen etter 14 dager, som må skyldes kombinert påvirkning av kirurgisk/anestesiologisk traume, ciklosporin og bivirkninger av antibiotika, antiviral, soppdrepende og immundempende behandling.

   Data fra vårt interne prospektive register viser en økende forekomst av pasienter med nyrekomplikasjoner. I 2008 var midlertidig dialyse nødvendig hos 7 % av pasientene (76/1130) og hos 19 % av pasientene ble det observert en postoperativ økning av S-kreatinin > 200 μmol/l, noe som gjenspeiler en reduksjon i nyrefunksjonen på 60-70 %. . Vi antar at nyrefunksjonen er fullstendig normalisert over tid, men dette er faktisk ikke kjent fordi disse pasientene ikke rutinemessig kontrolleres på hjertekirurgisk poliklinisk basis. For tiden samler vi inn 1-års utfallsdata på pasienter som har gjennomgått postoperativ dialyse i 2008.

   En av årsakene til den økende frekvensen av AKI kan være økende pasientalder, og dermed en økning i komorbiditet. Samtidig har administrasjonen av ECC endret seg. For ti år siden ble pasienter rutinemessig nedkjølt under ECC. Dette er ikke tilfellet lenger og resulterer i redusert grad av perifer karkonstriksjon og følgelig redusert blodtrykk. Spørsmålet om hvilket blodtrykk og hvilken blodstrøm som er optimal under ECC er fortsatt kontroversielt, men generelt er et mye lavere blodtrykk nå akseptert, så lenge den beregnede blodstrømmen opprettholdes og cerebrale metningsverdier er tilstrekkelige (ikke målt rutinemessig).

   Litteraturen om emnet er sparsom, men to randomiserte studier eksisterer. Den ene hadde primært fokus på nyreautoregulering ved forskjellige perfusjonstrykk, den andre nylige studien kunne ikke påvise signifikante forskjeller i nyrefunksjon målt med s-kreatinin ved 3 forskjellige perfusjonstrykk. S-kreatinin er imidlertid en svært grov metode for å måle nyrefunksjonen. I tillegg inkluderte studien pasienter med lav risiko for postoperativ AKI.

   Postoperativ økning i S-kreatinin oppstår vanligvis på dag 2 eller 3 etter operasjonen, og S-kreatinin øker ikke før GFR er redusert til under 50 %. Dette innebærer at den mulige innledende reduksjonen på 50 % i nyrefunksjonen ikke kan oppdages ved rutinemessig biokjemi. Det er rimelig å anta at nyreskade oppstår under operasjonen eller innen de første postoperative 24 timene. Fra et biokjemisk synspunkt er det en tilsynelatende mangel på robuste og pålitelige tidlige markører for tubulær nyreskade, som ville tillate en relevant tidlig klinisk intervensjon og mulig forebygging av AKI-forverring. Kreatininkinaser MB og troponiner er svært pålitelige markører for hjerteskade og kan avsløre akutt hjerteinfarkt innen timer etter okklusjon av koronarkar. En tilsvarende tidlig diagnose av AKI eksisterer ikke. Samtidig virker det sannsynlig at spesifikke enzym- eller cellemembrankomponenter kan påvises i urinen noen timer etter en AKI. Det har vært noe fokus på mulige kandidater for tidlig påvisning av AKI, men ingen har vist seg å være tilstrekkelig robuste for klinisk bruk ennå.

   I løpet av de siste 20 årene har det vært noen få forsøk med fokus på forebygging og profylaktisk intervensjon for å unngå AKI med antiinflammatoriske legemidler, natriurese-induserende midler (ANP) eller renal blodstrøm økende farmakologisk intervensjon. Ingen av disse intervensjonene har imidlertid hatt tilstrekkelig overbevisende effekter for videre klinisk testing. En fersk japansk studie ser ut til å indikere at profylaktisk infusjon av ANP kan redusere postoperativ nyresvikt, men disse resultatene trenger bekreftelse.

   Avdelingen vår utfører for tiden en fase 2-studie i samarbeid med Action Pharma (et dansk bioteknologiselskap) der vi tester AP214, et nytt lite antiinflammatorisk protein, med potensielle nyrebeskyttende egenskaper (clinicaltrials.gov: 00903604). Samtidig undersøker vi om AP214 kan redusere den nefrotoksiske effekten av ciklosporin i en svinenyretransplantasjonsmodell.

   Sammendrag / konklusjon:

   • En økende forekomst av nyrekomplikasjoner sees etter hjertekirurgi.
   • Etiologien er ukjent.
   • Det er uklart om reduksjonen i nyrefunksjonen er reversibel.
   • Nyrekomplikasjoner er assosiert med økt kort- og langtidsdødelighet og sykelighet etter hjertekirurgi.
   • Renal regional perfusjon under ekstrakorporal sirkulasjon er dårlig forstått, og virkningen av blodtrykk og perfusjon på postoperativ nyrefunksjon hos pasienter med økt risiko for AKI etter hjertekirurgi er ukjent.
   • Det er flere potensielle biokjemiske markører for tidlig påvisning av akutt tubulær nyreskade, men det er en betydelig mangel på kliniske data.
   • Flere intervensjoner kan være nyrebeskyttende, men det er ingen robuste kliniske data.

2. Hypotese for PPC-forsøket

   Den glomerulære filtrasjonshastigheten (GFR) er bedre bevart etter hjertekirurgi med ECC med et tiltenkt økt periproseduralt arterielt blodtrykk sammenlignet med dagens praksis.

3. Metoder

   1. Design:

      Fase 1: Randomisert proof of concept-forsøk, n = 12. Enkel 1:1 randomisering.

      Fase 2: Dersom proof of concept-utprøvingen viser seg positivt og logistisk gjennomførbar (som vi har vist, se senere) vil studien utvides til å omfatte 2 x 50 pasienter. Det finnes ingen lignende studier eller data i litteraturen som kan baseres på et estimat av nødvendig prøvestørrelse. N = 100 er en kvalifisert antakelse basert på hva som er klinisk mulig å inkludere innenfor en 1-1½ års periode. Som tidligere vist i lungetransplantasjonspopulasjonen ble GFR redusert med 40 %. En klinisk relevant forbedring av en gjennomsnittlig reduksjon i GFR vil være en reduksjon på 20 %. Imidlertid er GFR-data ganske heterogene og noen pasienter har helt normale GFR gjennom operasjonen og det postoperative forløpet, mens andre utvikler uttalt AKI.

      Fase 3: Test av ulike forebyggende og profylaktiske intervensjoner (AP214, proANP, redusert hemodilusjon, pulserende flyt under ECC).

      Prøvestørrelse og utfallsmål vil være avhengig av resultater fra fase 2. Det finnes ingen tidligere data om kontinuerlig metningsmåling i renalt venøst ​​blod eller sekvensiell massespektrometrisk analyse av urin i en hjertekirurgisk populasjon. Nåværende resultater vil derfor avgjøre fremtidige primære resultatmål.

   2. Inkluderings- og eksklusjonskriterier:

      Pasienter med økt risiko for postoperativ AKI, som gir skriftlig samtykke etter passende informasjon, inkluderes.

      Inkluderingskriterier er:

      • Alder > 70
      • Kombinerte prosedyrer (hjerteklaff-, bypass-kirurgi og aortaaneurisme)

      Ekskluderingskriterier er:

      • Alder <70
      • S-kreatinin > 200 µmol/L
      • Akutt operasjon
      • Endokarditt

   3. Innblanding:

      Kontrollgruppe:

      Operasjonsprosedyre og ECC-kjøring utføres etter gjeldende retningslinjer ved Avd. Thorax- og hjerte- og karkirurgi / Rigshospitalet.

      Intervensjonsgruppe:

      Under ECC-kjøring opprettholdes en MAP > 60 mmHg.

      I begge grupper utføres GFR-målinger ved bruk av Cr-EDTA-klareringsmetoden. GFR måles dagen før operasjonen, dag 4-6 etter operasjonen og til slutt etter 4 måneder (+/- 14 dager).

      Et kateter settes inn i nyrevenen gjennom femoralvenen. Stillingen styres av fluoroskopi. Gjentatte metningsmålinger, ved blodgassanalyse, vil bli utført under og i løpet av de første 24 timene etter operasjonen. Blodprøver tas fra samme tilgang. Kateteret fjernes før utskrivning fra intensivavdelingen.

   4. Utfallsmål:

      Primært utfallsmål: Cr-EDTA-clearance, dagen før operasjonen, på dag 4 - 6 og 4 måneder (+/- 14 dager) etter operasjonen

      Sekundære utfallsmål:

      • Oksygenforbruk online i renal venøst ​​blod
      • Renal renin og proANP utskillelse
      • U-NGAL, U-Apolipoprotein M, U-IL-18, U-KIM-1 og S-cystatin C
      • Urinproteomikk (massespektrometri)

      Tertiære utfallsmål:

      Standard klinisk datainnsamling (hemodynamikk, diurese, rutinemessig biokjemi) og klinisk utfall i form av tid i intensivbehandling, tid til utskrivning, forekomst av uønskede og alvorlige bivirkninger.

   5. Økonomi:

Denne etterforskningen er en ideell rettssak. Ingen av prosjektmedlemmene har økonomiske interesser i forsøket. De involverte kliniske avdelingene dekker direkte og indirekte utgifter til forlenget innleggelse, GFR-målinger og ytterligere biokjemiske analyser beregnet til 15.800 kr per pasient.

Hjerteforeningen dekker lønnen for Ph.D. elev Kristian Kandler.

5: Perspektiver

Dette prosjektet kombinerer ekspertkunnskap fra ulike medisinske felt på et svært vitenskapelig og klinisk nivå (avansert hjertekirurgi hos høyrisikopasienter, avansert postoperativ intensivbehandling, innovativ overvåking (invasiv, biokjemisk, klinisk fysiologi). Vi forventer å gi originale, innovative og vitenskapelig relevante resultater som vil bidra til en bedre forståelse av nyrepatofysiologien og autoreguleringen under og etter hjertekirurgi. Som en klinisk randomisert studie kan denne studien vise nye muligheter for å redusere forekomsten av postoperative nyrekomplikasjoner hos en gruppe pasienter med betydelig mortalitet og sykelighet.