Perfusion - Tryk - Kreatininforsøg (PPC)

1. Introduktion:

   Nyrefunktion og hjertekirurgi

   Nedsat nyrefunktion er en velkendt komplikation til hjertekirurgi og ses hos op til 30 % af patienterne, afhængigt af definitionen af ​​akut nyreskade (AKI). De præcise patofysiologiske mekanismer er ukendte, det er dog ret indlysende, at AKI ikke initieres af en enkelt skadelig faktor, men synes at være resultatet af forskellige kombinerede faktorer. Kendte risikofaktorer for udvikling af postoperativ AKI er hjerteinkompensation, dårlig ejektionsfraktion, køn, kronisk obstruktiv lungesygdom, insulinafhængig diabetes mellitus (IDDM), tidligere hjerteoperationer, akut kirurgi, kompleksitet af kirurgi, præoperative kreatininniveauer og forlænget varighed af ekstrakorporal perfusion. Disse associationer er ikke nødvendigvis kausale. Det er ikke overraskende, at en subakut operation for en svær aortastenose hos en patient med præoperativt dårligt kredsløb og et marginalt øget S-kreatinin, resulterer i nedsat nyrefunktion postoperativt. Det er dog ikke berettiget at konkludere, at hjertekirurgi er årsagen til AKI.

   Adskillige peroperative faktorer vil sandsynligvis bidrage til udviklingen af ​​AKI. Renal perfusion og ilttilførsel kan være reduceret (hypotension, mangel på pulserende flow under ekstrakorporal cirkulation (ECC), vasoaktive farmakologiske midler, anæstesi), risiko for emboli, generel inflammatorisk respons, direkte nefrotoksiner (frit hæmoglobin, frie radikaler, gentamycin osv.) og hæmodilution. Den nuværende viden er begrænset, og den generelle indsigt i regional perfusion under ekstrakorporal perfusion (hjerte-lunge-maskine) er meget sparsom.

   Der findes dog retningslinjer vedrørende flow og blodtryk under ECC, men disse er baseret på empiriske data, som er kontroversielle og varierer fra center til center.

   Det primære fokus har været på regional cerebral perfusion og mulighederne for at reducere hyppigheden af ​​cerebrale komplikationer efter hjertekirurgi. Denne interesse kan let forklares med de åbenlyse katastrofale konsekvenser for patienten på grund af koma, hemiparese eller alvorlig kognitiv dysfunktion. Konsekvenserne af AKI er mindre tydelige, men der er en direkte og stærk sammenhæng mellem et moderat øget postoperativt kreatininniveau, reduceret glomerulær filtrationshastighed (GFR) og 30 dages dødelighed som langsigtet overlevelse.

   En nylig analyse af nyrefunktionen hos lungetransplanterede patienter i vores afdeling efter brug af ECC viste, at GFR var dramatisk reduceret med 40 % 14 dage efter operationen. Denne værdiforringelse har endvidere vist sig at være irreversibel.

   Cyclosporin A er kendt for at være nefrotoksisk på lang sigt, men det kan næppe forklare den observerede GFR-reduktion efter 14 dage, som må skyldes den kombinerede påvirkning af kirurgisk/anæstesiologisk traume, ciclosporin og bivirkninger af antibiotika, antiviral, svampedræbende og immunsuppressiv behandling.

   Data fra vores interne prospektive register viser en stigende forekomst af patienter med nyrekomplikationer. I 2008 var midlertidig dialyse nødvendig hos 7 % af patienterne (76/1130) og hos 19 % af patienterne blev der observeret en postoperativ stigning af S-kreatinin > 200 μmol/l, hvilket afspejler en reduktion i nyrefunktionen på 60-70 %. . Vi antager, at nyrefunktionen er fuldstændig normaliseret over tid, men det vides faktisk ikke, fordi disse patienter ikke rutinemæssigt kontrolleres på hjertekirurgisk ambulant basis. I øjeblikket indsamler vi 1-års udfaldsdata om patienter, som har gennemgået postoperativ dialyse i 2008.

   En af årsagerne til den stigende hyppighed af AKI kan være stigende patientalder og dermed en stigning i komorbiditet. Samtidig er administrationen af ​​ECC ændret. For ti år siden blev patienter rutinemæssigt nedkølet under ECC. Dette er ikke tilfældet længere og resulterer i en reduceret grad af perifer karkonstriktion og som følge heraf nedsat blodtryk. Spørgsmålet om hvilket blodtryk og hvilken blodgennemstrømning der er optimal under ECC er fortsat kontroversielt, men generelt accepteres et meget lavere blodtryk nu, så længe den beregnede blodgennemstrømning opretholdes og cerebrale saturationsværdier er tilstrækkelige (ikke målt rutinemæssigt).

   Litteraturen om emnet er sparsom, men der findes to randomiserede forsøg. Det ene havde primært fokus på nyreautoregulering ved forskellige perfusionstryk, det andet nylige forsøg kunne ikke påvise signifikante forskelle i nyrefunktionen målt med s-kreatinin ved 3 forskellige perfusionstryk. S-kreatinin er dog en meget rå metode til at måle nyrefunktionen. Derudover omfattede forsøget patienter med lav risiko for postoperativ AKI.

   Postoperativ stigning i S-kreatinin forekommer typisk på dag 2 eller 3 efter operationen, og S-kreatinin stiger ikke før GFR er reduceret til under 50 %. Dette indebærer, at den mulige indledende reduktion på 50 % i nyrefunktionen ikke kan påvises ved rutinemæssig biokemi. Det er rimeligt at antage, at nyreskade opstår under operationen eller inden for de første postoperative 24 timer. Fra et biokemisk synspunkt er der en tilsyneladende mangel på robuste og pålidelige tidlige markører for tubulær nyreskade, som ville muliggøre en relevant tidlig klinisk intervention og mulig forebyggelse af AKI-forværring. Kreatininkinaser MB og troponiner er meget pålidelige markører for hjerteskade og kan afsløre akut myokardieinfarkt inden for timer efter okklusion af koronarkar. En tilsvarende tidlig diagnose af AKI eksisterer ikke. Samtidig forekommer det sandsynligt, at specifikke enzym- eller cellemembrankomponenter kunne påvises i urinen få timer efter en AKI. Der har været en vis fokus på mulige kandidater til tidlig påvisning af AKI, men ingen har vist sig at være tilstrækkelig robuste til klinisk brug endnu.

   I løbet af de sidste 20 år har der været et par forsøg med fokus på forebyggelse og profylaktisk intervention for at undgå AKI med antiinflammatoriske lægemidler, natriuresis-inducerende midler (ANP) eller renal blodgennemstrømning, der øger farmakologisk intervention. Ingen af ​​disse indgreb har dog haft tilstrækkeligt overbevisende effekter til yderligere klinisk testning. En nylig japansk undersøgelse synes at indikere, at profylaktisk infusion af ANP kan reducere postoperativ nyrefunktion, men disse resultater skal bekræftes.

   Vores afdeling udfører i øjeblikket et fase 2-forsøg i samarbejde med Action Pharma (en dansk biotekvirksomhed), hvor vi tester AP214, et nyt lille anti-inflammatorisk protein, med potentielle nyrebeskyttende egenskaber (clinicaltrials.gov: 00903604). Samtidig undersøger vi, om AP214 kan reducere den nefrotoksiske effekt af cyclosporin i en svinenyretransplantationsmodel.

   Resumé/konklusion:

   • En stigende forekomst af nyrekomplikationer ses efter hjertekirurgi.
   • Ætiologien er ukendt.
   • Det er uklart, om reduktionen i nyrefunktionen er reversibel.
   • Nyrekomplikationer er forbundet med øget kort- og langtidsdødelighed og morbiditet efter hjertekirurgi.
   • Renal regional perfusion under ekstrakorporal cirkulation er dårligt forstået, og virkningen af ​​blodtryk og perfusion på postoperativ nyrefunktion hos patienter med øget risiko for AKI efter hjertekirurgi er ukendt.
   • Der er adskillige potentielle biokemiske markører for tidlig påvisning af akut tubulær nyreskade, men der er en væsentlig mangel på kliniske data.
   • Adskillige indgreb kan være nyrebeskyttende, men der er ingen robuste kliniske data.

2. Hypotese for PPC-forsøget

   Den glomerulære filtrationshastighed (GFR) er bedre bevaret efter hjertekirurgi med ECC med et tilsigtet øget periproceduralt arterielt blodtryk sammenlignet med nuværende praksis.

3. Metoder

   1. Design:

      Fase 1: Randomiseret proof of concept-forsøg, n = 12. Simpel 1:1 randomisering.

      Fase 2: Hvis proof of concept-forsøget viser sig positivt og logistisk gennemførligt (hvilket vi har vist, se senere), vil forsøget blive udvidet til at omfatte 2 x 50 patienter. Der er ingen lignende forsøg eller data i litteraturen, som kan baseres på et skøn over den nødvendige forsøgsstørrelse. N = 100 er en kvalificeret antagelse baseret på, hvad der er klinisk muligt at medtage inden for en 1-1½ års periode. Som tidligere vist i lungetransplantationspopulationen blev GFR reduceret med 40%. En klinisk relevant forbedring af en gennemsnitlig reduktion i GFR ville være en reduktion på 20 %. GFR-data er dog ret heterogene, og nogle patienter har helt normale GFR'er under hele operationen og det postoperative forløb, mens andre udvikler udtalt AKI.

      Fase 3: Test af forskellige forebyggende og profylaktiske indgreb (AP214, proANP, reduceret hæmodilution, pulserende flow under ECC).

      Forsøgsstørrelse og resultatmål vil afhænge af resultaterne fra fase 2. Der er ingen tidligere data om kontinuerlig mætningsmåling i renal venøst ​​blod eller sekventiel massespektrometrisk analyse af urin i en hjertekirurgisk population. De nuværende resultater vil derfor tage stilling til fremtidige primære resultatmål.

   2. Inklusions- og eksklusionskriterier:

      Patienter med øget risiko for postoperativ AKI, som giver skriftligt samtykke efter passende information, er inkluderet.

      Inklusionskriterier er:

      • Alder > 70
      • Kombinerede procedurer (hjerteklap-, bypass-operation og aortaaneurisme)

      Eksklusionskriterier er:

      • Alder <70
      • S-kreatinin > 200 µmol/L
      • Akut operation
      • Endokarditis

   3. Intervention:

      Kontrolgruppe:

      Operationsprocedure og ECC-kørsel udføres efter gældende retningslinjer på Thorax- og Hjerte-Kirurgisk Afd./Rigshospitalet.

      Interventionsgruppe:

      Under ECC-kørsel opretholdes et MAP > 60 mmHg.

      I begge grupper udføres GFR-målinger ved hjælp af Cr-EDTA-clearance-metoden. GFR måles dagen før operationen, dag 4-6 efter operationen og endelig efter 4 måneder (+/- 14 dage).

      Et kateter indsættes i nyrevenen gennem lårbensvenen. Stillingen styres af fluoroskopi. Gentagne mætningsmålinger, ved blodgasanalyse, vil blive udført under og i de første 24 timer efter operationen. Blodprøver tages fra samme adgang. Kateteret fjernes inden udskrivning fra intensivafdelingen.

   4. Resultatmål:

      Primært resultatmål: Cr-EDTA-clearance, dagen før operationen, på dag 4 - 6 og 4 måneder (+/- 14 dage) efter operationen

      Sekundære resultatmål:

      • Iltforbrug online i renal venøst ​​blod
      • Renal renin og proANP udskillelse
      • U-NGAL, U-Apolipoprotein M, U-IL-18, U-KIM-1 og S-cystatin C
      • Urinproteomik (massespektrometri)

      Tertiære resultatmål:

      Standard klinisk dataindsamling (hæmodynamik, diurese, rutinemæssig biokemi) og klinisk resultat i form af tid i intensiv pleje, tid til udskrivelse, incidensrater af uønskede og alvorlige bivirkninger.

   5. Økonomi:

Denne undersøgelse er en non-profit retssag. Ingen af ​​projektmedlemmerne har økonomiske interesser i forsøget. De involverede kliniske afdelinger dækker direkte og indirekte udgifter til den forlængede indlæggelse, GFR-målinger og yderligere biokemiske analyser anslået til 15.800 kr. per patient.

Hjerteforeningen dækker lønnen for ph.d. elev Kristian Kandler.

5: Perspektiver

Dette projekt kombinerer ekspertviden fra forskellige medicinske områder på et meget videnskabeligt og klinisk niveau (avanceret hjertekirurgi hos højrisikopatienter, avanceret postoperativ intensiv pleje, innovativ monitorering (invasiv, biokemisk, klinisk fysiologi). Vi forventer at levere originale, innovative og videnskabeligt relevante resultater, der vil bidrage til en bedre forståelse af den renale patofysiologi og autoregulering under og efter hjertekirurgi. Som et klinisk randomiseret forsøg kan denne undersøgelse vise nye muligheder for at reducere forekomsten af ​​postoperative nyrekomplikationer hos en gruppe patienter med betydelig mortalitet og morbiditet.