Teste de Perfusão - Pressão - Creatinina (PPC)

1. Introdução:

   Função renal e cirurgia cardíaca

   A função renal prejudicada é uma complicação bem conhecida da cirurgia cardíaca e é observada em até 30% dos pacientes, dependendo da definição de lesão renal aguda (LRA). Os mecanismos fisiopatológicos precisos são desconhecidos, mas é bastante óbvio que a IRA não é iniciada por um único fator prejudicial, mas parece ser o resultado de diferentes fatores combinados. Fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento de LRA pós-operatória são incompensação cardíaca, fração de ejeção ruim, sexo, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes melito dependente de insulina (IDDM), cirurgia cardíaca prévia, cirurgia aguda, complexidade da cirurgia, níveis de creatinina pré-operatórios e duração prolongada de perfusão extracorpórea. Essas associações não são necessariamente causais. Não é surpreendente que uma operação subaguda para estenose aórtica grave em um paciente com má circulação no pré-operatório e S-creatinina marginalmente aumentada resulte em função renal prejudicada no pós-operatório. No entanto, concluir que a cirurgia cardíaca é a causa da IRA não se justifica.

   Vários fatores peroperatórios provavelmente contribuem para o desenvolvimento de LRA. A perfusão renal e o fornecimento de oxigênio podem ser reduzidos (hipotensão, falta de fluxo pulsátil durante a circulação extracorpórea (CEC), agentes farmacológicos vasoativos, anestesia), risco de embolia, resposta inflamatória geral, nefrotoxinas diretas (hemoglobina livre, radicais livres, gentamicina etc.) e hemodiluição. O conhecimento atual é limitado e a visão geral sobre a perfusão regional durante a perfusão extracorpórea (coração-pulmão-máquina) é muito escassa.

   Existem, no entanto, orientações sobre fluxo e pressão arterial durante a CEC, mas estas são baseadas em dados empíricos, que são controversos e variam de centro para centro.

   O foco principal tem sido a perfusão cerebral regional e as possibilidades de reduzir a frequência de complicações cerebrais após cirurgia cardíaca. Esse interesse pode ser facilmente explicado pelas consequências catastróficas óbvias para o paciente devido ao coma, hemiparesia ou disfunção cognitiva grave. As consequências da IRA são menos evidentes, porém existe uma associação direta e forte entre nível de creatinina moderadamente aumentado no pós-operatório, redução da taxa de filtração glomerular (TFG) e mortalidade em 30 dias como sobrevida a longo prazo.

   Uma análise recente da função renal de pacientes transplantados pulmonares em nosso departamento após o uso de CEC mostrou que a TFG foi drasticamente reduzida em 40% 14 dias após a cirurgia. Além disso, essa deficiência tem se mostrado irreversível.

   A ciclosporina A é conhecida por ser nefrotóxica a longo prazo, mas isso dificilmente pode explicar a redução da TFG observada após 14 dias, que deve resultar da influência combinada de trauma cirúrgico/anestésico, ciclosporina e efeitos colaterais de antibióticos, antivirais, antifúngicos e tratamento imunossupressor.

   Dados de nosso registro prospectivo interno mostram uma incidência crescente de pacientes com complicações renais. Em 2008, a diálise temporária foi necessária em 7% dos pacientes (76/1130) e em 19% dos pacientes foi observado um aumento pós-operatório de S-creatinina > 200 μmol/l, refletindo uma redução na função renal de 60-70%. . Supomos que a função renal esteja completamente normalizada ao longo do tempo, mas isso não é conhecido porque esses pacientes não são rotineiramente controlados em ambulatório de cirurgia cardíaca. Atualmente, estamos coletando dados de resultado de 1 ano em pacientes que se submeteram a diálise pós-operatória em 2008.

   Uma das razões para o aumento da frequência de IRA pode ser o aumento da idade do paciente e, portanto, um aumento da comorbidade. Ao mesmo tempo, a administração do ECC mudou. Dez anos atrás, os pacientes eram rotineiramente resfriados durante a CEC. Este não é mais o caso e resulta em um grau reduzido de constrição dos vasos periféricos e, consequentemente, na redução da pressão arterial. A questão sobre qual pressão arterial e qual fluxo sanguíneo é ideal durante a CEC permanece controversa, mas geralmente uma pressão arterial muito mais baixa é agora aceita, desde que o fluxo sanguíneo calculado seja mantido e os valores de saturação cerebral sejam suficientes (não medidos rotineiramente).

   A literatura sobre o assunto é escassa, mas existem dois estudos randomizados. Um tinha foco principal na autorregulação renal em diferentes pressões de perfusão, o outro estudo recente não conseguiu demonstrar diferenças significativas na função renal medida pela s-creatinina em 3 pressões de perfusão diferentes. No entanto, a S-creatinina é um método muito rudimentar para medir a função renal. Além disso, o estudo incluiu pacientes com baixo risco de LRA pós-operatória.

   O aumento pós-operatório da S-creatinina geralmente ocorre no dia 2 ou 3 após a cirurgia, e a S-creatinina não aumenta antes que a TFG seja reduzida abaixo de 50%. Isso implica que a possível redução inicial de 50% na função renal não pode ser detectada pela bioquímica de rotina. É justo supor que a lesão renal ocorra durante a cirurgia ou nas primeiras 24 horas de pós-operatório. Do ponto de vista bioquímico, há uma aparente falta de marcadores precoces robustos e confiáveis ​​de dano tubular renal, o que permitiria uma intervenção clínica precoce relevante e possível prevenção do agravamento da IRA. A creatinina quinase MB e as troponinas são marcadores muito confiáveis ​​para danos cardíacos e podem revelar infarto agudo do miocárdio horas após a oclusão dos vasos coronários. Não existe um diagnóstico precoce correspondente de LRA. Ao mesmo tempo, parece provável que componentes enzimáticos ou de membrana celular específicos possam ser detectados na urina algumas horas após uma LRA. Houve algum foco em possíveis candidatos para a detecção precoce de IRA, mas nenhum se mostrou suficientemente robusto para uso clínico, ainda.

   Durante os últimos 20 anos, houve alguns ensaios com foco na prevenção e intervenção profilática para evitar a LRA com medicamentos anti-inflamatórios, agentes indutores de natriurese (ANP) ou intervenção farmacológica para aumentar o fluxo sanguíneo renal. No entanto, nenhuma dessas intervenções teve efeitos suficientemente convincentes para testes clínicos adicionais. Um estudo japonês recente parece indicar que a infusão profilática de ANP pode reduzir o comprometimento renal pós-operatório, mas esses resultados precisam de confirmação.

   Nosso departamento está atualmente realizando um estudo de fase 2 em cooperação com a Action Pharma (uma empresa de biotecnologia dinamarquesa), no qual estamos testando AP214, uma nova pequena proteína anti-inflamatória, com potenciais características de proteção renal (clinicaltrials.gov: 00903604). Ao mesmo tempo, estamos investigando se o AP214 pode reduzir o efeito nefrotóxico da ciclosporina em um modelo de transplante renal de porco.

   Resumo / Conclusão:

   • Observa-se uma incidência crescente de complicações renais após cirurgia cardíaca.
   • A etiologia é desconhecida.
   • Não está claro se a redução da função renal é reversível.
   • As complicações renais estão associadas ao aumento da mortalidade e morbidade a curto e longo prazo após a cirurgia cardíaca.
   • A perfusão regional renal durante a circulação extracorpórea é pouco compreendida, e o impacto da pressão arterial e da perfusão na função renal pós-operatória em pacientes com risco aumentado de LRA após cirurgia cardíaca é desconhecido.
   • Existem vários marcadores bioquímicos potenciais para a detecção precoce de danos renais tubulares agudos, no entanto, há uma falta substancial de dados clínicos.
   • Várias intervenções podem ser protetoras dos rins, no entanto, não há dados clínicos robustos.

2. Hipótese para o ensaio PPC

   A taxa de filtração glomerular (GFR) é melhor preservada após cirurgia cardíaca com CEC com aumento pretendido da pressão arterial periprocedimento em comparação com a prática atual.

3. Métodos

   1. Projeto:

      Fase 1: Teste randomizado de prova de conceito, n = 12. Randomização simples 1:1.

      Fase 2: Se o teste de prova de conceito for positivo e logisticamente viável (o que mostramos, veja mais adiante), o teste será estendido para incluir 2 x 50 pacientes. Não há ensaios ou dados semelhantes na literatura para basear uma estimativa do tamanho do ensaio necessário. N = 100 é uma suposição qualificada com base no que é clinicamente possível incluir em um período de 1 a 1 ano e meio. Como mostrado anteriormente na população de transplante de pulmão, a TFG foi reduzida em 40%. Uma melhoria clinicamente relevante de uma redução média na TFG seria uma redução de 20%. No entanto, os dados da TFG são bastante heterogêneos e alguns pacientes têm TFG perfeitamente normal durante a cirurgia e o pós-operatório, enquanto outros desenvolvem IRA pronunciada.

      Fase 3: Teste de diferentes intervenções preventivas e profiláticas (AP214, proANP, hemodiluição reduzida, fluxo pulsátil durante a CEC).

      O tamanho do estudo e as medidas dos resultados dependerão dos resultados da fase 2. Não há dados anteriores sobre medição contínua da saturação no sangue venoso renal ou análise espectrométrica de massa sequencial da urina em uma população de cirurgia cardíaca. Os resultados atuais decidirão, portanto, sobre futuras medidas de resultados primários.

   2. Critérios de inclusão e exclusão:

      Pacientes com risco aumentado de LRA pós-operatória, que dão consentimento por escrito após informações apropriadas, são incluídos.

      Os critérios de inclusão são:

      • Idade > 70
      • Procedimentos combinados (válvula cardíaca, cirurgia de bypass e aneurisma da aorta)

      Os critérios de exclusão são:

      • Idade < 70
      • S-creatinina > 200 µmol/L
      • operação aguda
      • Endocardite

   3. Intervenção:

      Grupo de controle:

      O procedimento cirúrgico e a execução de ECC são realizados de acordo com as diretrizes atuais do Departamento de Cirurgia Torácica e Cardiovascular / Rigshospitalet.

      Grupo de intervenção:

      Durante a execução de ECC, é mantida uma PAM > 60 mmHg.

      Em ambos os grupos, as medições da TFG são realizadas usando o método de depuração do Cr-EDTA. A GFR é medida um dia antes da cirurgia, dia 4-6 após a cirurgia e finalmente após 4 meses (+/- 14 dias).

      Um cateter é inserido na veia renal através da veia femoral. A posição é controlada por fluoroscopia. Medições repetidas de saturação, por gasometria, serão realizadas durante e nas primeiras 24 horas após a cirurgia. As amostras de sangue são retiradas do mesmo acesso. O cateter é removido antes da alta da unidade de terapia intensiva.

   4. Medidas de resultado:

      Medida de resultado primário: depuração de Cr-EDTA, um dia antes da cirurgia, no dia 4 - 6 e 4 meses (+/- 14 dias) após a cirurgia

      Medidas de resultados secundários:

      • Consumo de oxigênio on-line no sangue venoso renal
      • Excreção renal de renina e proANP
      • U-NGAL, U-Apolipoproteína M, U-IL-18, U-KIM-1 e S-cistatina C
      • Proteômica da urina (espectrometria de massa)

      Medidas de resultado terciário:

      Coleta de dados clínicos padrão (hemodinâmica, diurese, bioquímica de rotina) e resultado clínico em termos de tempo em terapia intensiva, tempo até a alta, taxas de incidência de eventos adversos graves e adversos.

   5. Economia:

Esta investigação é um julgamento sem fins lucrativos. Nenhum dos membros do projeto tem interesses econômicos no julgamento. Os departamentos clínicos envolvidos cobrem despesas diretas e indiretas relacionadas à internação prolongada, medições da TFG e análises bioquímicas adicionais estimadas em 15.800 DKK por paciente.

A Associação Dinamarquesa do Coração cobre o salário do Ph.D. estudante Kristian Kandler.

5: Perspectivas

Este projeto combina conhecimentos especializados de diferentes áreas médicas de alto nível científico e clínico (cirurgia cardíaca avançada em doentes de alto risco, cuidados intensivos pós-operatórios avançados, monitorização inovadora (invasiva, bioquímica, fisiologia clínica). Esperamos fornecer resultados originais, inovadores e cientificamente relevantes que contribuam para uma melhor compreensão da fisiopatologia e autorregulação renal durante e após a cirurgia cardíaca. Como um ensaio clínico randomizado, este estudo pode mostrar novas possibilidades para reduzir a incidência de complicações renais pós-operatórias em um grupo de pacientes com mortalidade e morbidade significativas.