Perfúzió - Nyomás - Kreatinin próba (PPC)

1. Bevezetés:

   Vesefunkció és szívsebészet

   A károsodott veseműködés a szívsebészet jól ismert szövődménye, és az akut vesekárosodás (AKI) definíciójától függően a betegek akár 30%-ánál is megfigyelhető. A pontos patofiziológiai mechanizmusok nem ismertek, azonban nyilvánvaló, hogy az AKI-t nem egyetlen káros tényező váltja ki, hanem úgy tűnik, hogy különböző tényezők együttes eredménye. A posztoperatív AKI kialakulásának ismert kockázati tényezői a szívinkompenzáció, a rossz ejekciós frakció, a nem, a krónikus obstruktív tüdőbetegség, az inzulinfüggő diabetes mellitus (IDDM), korábbi szívműtét, akut műtét, a műtét összetettsége, a preoperatív kreatininszint és a műtét elhúzódó időtartama. extracorporalis perfúzió. Ezek az asszociációk nem feltétlenül ok-okozati összefüggések. Nem meglepő, hogy egy súlyos aortaszűkület miatti szubakut műtét olyan betegnél, akinek preoperatívan rossz keringése és marginálisan megnövekedett S-kreatininszintje van, a posztoperatív veseműködés károsodásához vezet. Nem indokolt azonban azt a következtetést levonni, hogy a szívműtét az AKI oka.

   Számos peroperatív tényező valószínűleg hozzájárul az AKI kialakulásához. Csökkenhet a vese perfúziója és az oxigénszállítás (hipotenzió, pulzáló áramlás hiánya az extracorporalis keringés során (ECC), vazoaktív farmakológiai szerek, érzéstelenítés), embólia kockázata, általános gyulladásos válasz, direkt nefrotoxinok (szabad hemoglobin, szabad gyökök, gentamicin stb.) és hemodilúció. A jelenlegi ismeretek korlátozottak, és az extracorporalis perfúzió (szív-tüdő-gép) során a regionális perfúzióra vonatkozó általános betekintés nagyon ritka.

   Léteznek azonban iránymutatások az áramlásra és a vérnyomásra vonatkozóan az ECC során, de ezek empirikus adatokon alapulnak, amelyek ellentmondásosak és központonként változnak.

   Az elsődleges fókusz a regionális agyi perfúzióra és a szívműtét utáni agyi szövődmények gyakoriságának csökkentésére irányult. Ez az érdeklődés könnyen magyarázható a kóma, hemiparesis vagy súlyos kognitív diszfunkció következtében a betegre nézve nyilvánvaló katasztrofális következményekkel. Az AKI következményei kevésbé nyilvánvalóak, azonban közvetlen és erős összefüggés van a mérsékelten emelkedett posztoperatív kreatinin szint, a csökkent glomeruláris filtrációs ráta (GFR) és a 30 napos mortalitás között, mint a hosszú távú túlélés között.

   Osztályunkon az ECC alkalmazása után végzett tüdőtranszplantált betegek vesefunkciójának közelmúltbeli elemzése azt mutatta, hogy a GFR drámaian, 40%-kal csökkent a műtét után 14 nappal. Ez a károsodás továbbá visszafordíthatatlannak bizonyult.

   A ciklosporin A hosszú távon köztudottan nefrotoxikus, de ez aligha magyarázza a 14 nap után megfigyelt GFR-csökkenést, aminek a műtéti/aneszteziológiai trauma, a ciklosporin, valamint az antibiotikumok, vírusellenes, gombaellenes és immunszuppresszív kezelés.

   Belső prospektív regiszterünk adatai azt mutatják, hogy a veseszövődményekben szenvedő betegek egyre gyakoribbak. 2008-ban a betegek 7%-ánál (76/1130) volt szükség ideiglenes dialízisre, a betegek 19%-ánál pedig a posztoperatív S-kreatinin > 200 μmol/l emelkedést figyelték meg, ami a vesefunkció 60-70%-os csökkenését tükrözi. . Feltételezzük, hogy a veseműködés az idő múlásával teljesen normalizálódik, de ez valójában nem ismert, mivel ezeket a betegeket nem kontrollálják rutinszerűen szívsebészeti ambuláns alapon. Jelenleg 1 éves eredményadatokat gyűjtünk a 2008-ban posztoperatív dialízisen átesett betegekről.

   Az AKI növekvő gyakoriságának egyik oka a betegek életkorának növekedése, és ezáltal a komorbiditás növekedése lehet. Ezzel párhuzamosan az ECC adminisztrációja is megváltozott. Tíz évvel ezelőtt a betegeket rutinszerűen hűtötték az ECC alatt. Ez már nem így van, és a perifériás érszűkület csökkenését, következésképpen a vérnyomás csökkenését eredményezi. Továbbra is vitatott az a kérdés, hogy melyik vérnyomás és melyik véráramlás az optimális az ECC során, de általánosságban ma már elfogadják a jóval alacsonyabb vérnyomást, amennyiben a számított véráramlás megmarad és az agyi szaturációs értékek elegendőek (nem rutinszerűen mérik).

   A témával kapcsolatos szakirodalom kevés, de létezik két randomizált vizsgálat. Az egyik a vese autoregulációjára összpontosított különböző perfúziós nyomásokon, a másik nemrégiben végzett vizsgálat nem tudott szignifikáns különbségeket kimutatni a vesefunkcióban az s-kreatininnel mérve 3 különböző perfúziós nyomáson. Az S-kreatinin azonban nagyon durva módszer a vesefunkció mérésére. Ezenkívül a vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akiknél alacsony volt a posztoperatív AKI kockázata.

   Az S-kreatinin posztoperatív emelkedése jellemzően a műtét utáni 2. vagy 3. napon következik be, és az S-kreatinin nem emelkedik, mielőtt a GFR 50% alá csökkenne. Ez azt jelenti, hogy a vesefunkció esetleges kezdeti 50%-os csökkenése nem mutatható ki rutin biokémiával. Joggal feltételezhető, hogy a vesekárosodás a műtét során vagy az első posztoperatív 24 órán belül következik be. Biokémiai szempontból nyilvánvalóan hiányoznak a tubuláris vesekárosodás robusztus és megbízható korai markerei, amelyek lehetővé tennék a releváns korai klinikai beavatkozást és az AKI súlyosbodásának megelőzését. Az MB kreatinin-kinázok és a troponinok nagyon megbízható markerei a szívkárosodásnak, és a koszorúerek elzáródása után órákon belül akut miokardiális infarktust jelezhetnek. Az AKI megfelelő korai diagnózisa nem létezik. Ugyanakkor valószínűnek tűnik, hogy specifikus enzimatikus vagy sejtmembrán komponensek kimutathatók a vizeletben néhány órával az AKI után. Némi figyelmet fordítottak az AKI korai felismerésének lehetséges jelöltjeire, de még egyik sem bizonyult kellően robusztusnak a klinikai felhasználáshoz.

   Az elmúlt 20 év során több olyan kísérlet is történt, amelyek a megelőzésre és a profilaktikus beavatkozásra összpontosítottak, hogy elkerüljék az AKI-t gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel, natriurézist indukáló szerekkel (ANP) vagy a vese véráramlását fokozó farmakológiai beavatkozással. Azonban ezen beavatkozások egyike sem járt kellően meggyőző hatással a további klinikai vizsgálatokhoz. Egy közelmúltban készült japán tanulmány azt jelzi, hogy az ANP profilaktikus infúziója csökkentheti a posztoperatív vesekárosodást, de ezeket az eredményeket meg kell erősíteni.

   Osztályunk jelenleg az Action Pharma-val (dán biotechnológiai cég) együttműködve egy 2. fázisú vizsgálatot végez, melynek során az AP214-et, egy új kisméretű gyulladáscsökkentő fehérjét tesztelünk, amely potenciális vesevédő tulajdonságokkal rendelkezik (clinicaltrials.gov: 00903604). Ugyanakkor azt vizsgáljuk, hogy az AP214 képes-e csökkenteni a ciklosporin nefrotoxikus hatását sertés vesetranszplantációs modellben.

   Összegzés / Következtetés:

   • Szívműtét után egyre gyakoribbak a veseszövődmények.
   • Etiológiája ismeretlen.
   • Nem világos, hogy a vesefunkció csökkenése reverzibilis-e.
   • A veseszövődmények a szívműtét utáni megnövekedett rövid és hosszú távú mortalitással és morbiditással járnak.
   • A vese regionális perfúziója az extracorporalis keringés során kevéssé ismert, és nem ismert a vérnyomás és a perfúzió hatása a posztoperatív veseműködésre olyan betegeknél, akiknél szívműtét után fokozott az AKI kockázata.
   • Számos lehetséges biokémiai marker létezik az akut tubuláris vesekárosodás korai felismerésére, azonban a klinikai adatok jelentős hiánya.
   • Számos beavatkozás lehet vesevédő hatású, azonban nincsenek megbízható klinikai adatok.

2. Hipotézis a PPC-próbához

   A glomeruláris filtrációs ráta (GFR) a jelenlegi gyakorlathoz képest jobban megőrződik ECC-vel végzett szívműtét után, a tervezett periprocedurális artériás vérnyomás növekedésével.

3. Mód

   1. Tervezés:

      1. fázis: A koncepció próba véletlenszerű bizonyítása, n = 12. Egyszerű 1:1 véletlenszerűsítés.

      2. fázis: Ha az elméleti kísérlet pozitívnak és logisztikailag megvalósíthatónak bizonyul (amit bemutattunk, lásd később), a vizsgálatot kiterjesztjük 2 x 50 betegre. Az irodalomban nem találhatók hasonló kísérletek vagy adatok, amelyekre a szükséges kísérleti méret becslését lehetne alapozni. Az N = 100 minősített feltevés azon alapul, hogy 1-1,5 éves időszakon belül klinikailag mi lehetséges. Amint azt korábban kimutattuk a tüdőtranszplantált populációban, a GFR 40%-kal csökkent. A GFR átlagos csökkenésének klinikailag jelentős javulása 20%-os csökkenés lenne. A GFR-adatok azonban meglehetősen heterogének, és egyes betegeknél a műtét és a posztoperatív lefolyás alatt teljesen normális a GFR-je, míg másokban kifejezett AKI alakul ki.

      3. fázis: Különböző megelőző és profilaktikus beavatkozások (AP214, proANP, csökkent hemodilúció, pulzáló áramlás ECC alatt) tesztelése.

      A vizsgálat mérete és kimenetele a 2. fázis eredményeitől függ. Nincsenek korábbi adatok a vesevénás vérben végzett folyamatos szaturáció mérésről vagy a vizelet szekvenciális tömegspektrometriás elemzéséről szívsebészeti populációban. A jelenlegi eredmények tehát döntenek majd a jövőbeni elsődleges eredményekről.

   2. Bevételi és kizárási kritériumok:

      A posztoperatív AKI fokozott kockázatával küzdő, megfelelő tájékoztatást követően írásos beleegyezést adó betegeket bevonjuk.

      A felvételi kritériumok a következők:

      • Életkor > 70
      • Kombinált eljárások (szívbillentyű, bypass műtét és aorta aneurizma)

      A kizárási kritériumok a következők:

      • 70 év alatti életkor
      • S-kreatinin > 200 µmol/L
      • Akut műtét
      • Endokarditisz

   3. Közbelépés:

      Ellenőrző csoport:

      A műtéti eljárást és az ECC futtatást a Mellkas- és Szív- és érsebészeti Osztály / Rigshospitalet aktuális irányelvei szerint végzik.

      Beavatkozó csoport:

      Az ECC futtatása során a MAP > 60 Hgmm megmarad.

      Mindkét csoportban a GFR méréseket Cr-EDTA clearance módszerrel végezzük. A GFR mérése a műtét előtti napon, a műtét utáni 4-6. napon és végül 4 hónap (+/- 14 nap) után történik.

      A katétert a femorális vénán keresztül vezetik be a vese vénába. A pozíció ellenőrzése fluoroszkópiával történik. A műtét alatt és az azt követő első 24 órában ismételt telítési méréseket végeznek vérgáz elemzéssel. A vérmintákat ugyanabból a bejáratból veszik. A katétert az intenzív osztályról való kibocsátás előtt eltávolítják.

   4. Eredményintézkedések:

      Elsődleges eredménymérő: Cr-EDTA-clearance, a műtét előtti napon, a műtét utáni 4-6 napon és 4 hónappal (+/- 14 nappal)

      Másodlagos eredménymérések:

      • Online oxigénfogyasztás a vese vénás vérében
      • A renin és a proANP kiválasztódása
      • U-NGAL, U-Apolipoprotein M, U-IL-18, U-KIM-1 és S-cisztatin C
      • Vizelet proteomika (tömegspektrometria)

      Harmadlagos eredmény mérőszámai:

      Standard klinikai adatgyűjtés (hemodinamika, diurézis, rutin biokémia) és klinikai kimenetel az intenzív osztályon eltöltött idő, a hazabocsátásig eltelt idő, a nemkívánatos és súlyos nemkívánatos események előfordulási aránya tekintetében.

   5. Gazdaság:

Ez a vizsgálat nonprofit kísérlet. A projekt egyik tagjának sem fűződik gazdasági érdeke a tárgyaláshoz. Az érintett klinikai osztályok fedezik a meghosszabbított felvétellel, a GFR-mérésekkel és a további biokémiai elemzésekkel kapcsolatos közvetlen és közvetett költségeket, amelyek becslése szerint 15.800 DKK betegenként.

A Danish Heart Association fedezi a Ph.D. fizetését. Kandler Kristian diák.

5: Perspektívák

Ez a projekt a különböző orvosi területek szakértői tudását ötvözi magas tudományos és klinikai szinten (fejlett szívsebészet magas kockázatú betegeknél, fejlett posztoperatív intenzív terápia, innovatív monitorozás (invazív, biokémiai, klinikai fiziológia). Eredeti, innovatív és tudományosan releváns eredményeket várunk, amelyek hozzájárulnak a vese patofiziológiájának és autoregulációjának jobb megértéséhez a szívműtét alatt és után. Klinikai randomizált vizsgálatként ez a tanulmány új lehetőségeket mutathat a posztoperatív vesekomplikációk előfordulásának csökkentésére jelentős mortalitású és morbiditású betegek csoportjában.