灌注 - 压力 - 肌酐试验 (PPC)

1. 介绍：

   肾功能和心脏手术

   肾功能受损是心脏手术众所周知的并发症，根据急性肾损伤 (AKI) 的定义，多达 30% 的患者会出现肾功能受损。 确切的病理生理机制尚不清楚，但很明显，AKI 并非由单一的有害因素引发，而似乎是不同因素综合作用的结果。 发生术后 AKI 的已知危险因素包括心脏代偿不全、射血分数差、性别、慢性阻塞性肺病、胰岛素依赖型糖尿病 (IDDM)、既往心脏手术史、急性手术史、手术的复杂性、术前肌酐水平和持续时间延长体外灌注。 这些关联不一定是因果关系。 对于术前循环不良和 S-肌酐略微升高的严重主动脉瓣狭窄患者进行亚急性手术会导致术后肾功能受损，这并不奇怪。 然而，就断定心脏手术是 AKI 的原因是不合理的。

   一些围手术期因素可能会导致 AKI 的发生。 肾灌注和氧气输送可能会减少（低血压、体外循环 (ECC) 期间缺乏脉动流、血管活性药物、麻醉）、栓塞风险、一般炎症反应、直接肾毒素（游离血红蛋白、自由基、庆大霉素等）和血液稀释。 目前的知识有限，对体外灌注（心肺机）期间区域灌注的一般了解非常少。

   然而，确实存在关于 ECC 期间流量和血压的指南，但这些指南基于经验数据，这些数据存在争议并且因中心而异。

   主要关注点是局部脑灌注和降低心脏手术后脑并发症发生率的可能性。 这种兴趣很容易解释为昏迷、偏瘫或严重认知功能障碍对患者造成的明显灾难性后果。 AKI 的后果不太明显，但术后肌酐水平适度升高、肾小球滤过率 (GFR) 降低和作为长期生存率的 30 天死亡率之间存在直接且强烈的关联。

   最近对我科肺移植患者使用ECC后的肾功能分析显示，术后14天GFR显着降低40%。 此外，这种损害已被证明是不可逆的。

   已知环孢菌素 A 具有长期肾毒性，但这很难解释 14 天后观察到的 GFR 降低，这一定是手术/麻醉创伤、环孢菌素以及抗生素、抗病毒药、抗真菌药和免疫抑制治疗。

   来自我们内部前瞻性登记的数据显示，肾脏并发症患者的发病率在增加。 2008 年，7% 的患者 (76/1130) 需要临时透析，19% 的患者观察到术后 S-肌酐增加 > 200 μmol/l，反映肾功能下降 60-70% . 我们假设肾功能随着时间的推移完全正常化，但这实际上是未知的，因为这些患者没有在心脏手术门诊进行常规控制。 目前，我们正在收集 2008 年接受术后透析的患者的 1 年结果数据。

   AKI 频率增加的原因之一可能是患者年龄增加，从而增加合并症。 与此同时，ECC 的管理也发生了变化。 十年前，患者在 ECC 期间通常会被降温。 这不再是这种情况，并导致外周血管收缩程度降低，从而降低血压。 关于 ECC 期间哪种血压和哪种血流最佳的问题仍然存在争议，但现在通常可以接受低得多的血压，只要保持计算出的血流并且脑饱和值足够（不常规测量）。

   关于该主题的文献很少，但存在两个随机试验。 一项主要关注不同灌注压下的肾脏自动调节，另一项最近的试验无法证明在 3 种不同灌注压下通过 s-肌酐测量的肾功能存在显着差异。 然而，S-肌酐是一种非常粗略的测量肾功能的方法。 此外，该试验还包括术后 AKI 风险较低的患者。

   S-肌酐的术后增加通常发生在手术后第 2 天或第 3 天，并且在 GFR 降至 50% 以下之前 S-肌酐不会增加。 这意味着常规生化无法检测到肾功能最初可能降低 50%。 可以公平地假设肾损伤发生在手术期间或术后第一个 24 小时内。 从生化的角度来看，显然缺乏强有力和可靠的肾小管损伤早期标志物，这将允许进行相关的早期临床干预，并可能预防 AKI 加重。 肌酐激酶 MB 和肌钙蛋白是非常可靠的心脏损伤标志物，可以在冠状血管闭塞后数小时内揭示急性心肌梗塞。 不存在相应的 AKI 早期诊断。 同时，在 AKI 几小时后，似乎可以在尿液中检测到特定的酶或细胞膜成分。 已经有人关注早期检测 AKI 的可能候选物，但还没有一个显示出足够强大的临床应用。

   在过去的 20 年中，有一些试验侧重于通过抗炎药、利尿钠诱导剂 (ANP) 或增加肾血流量的药物干预来预防和预防性干预以避免 AKI。 然而，这些干预措施都没有对进一步的临床试验产生足够令人信服的效果。 日本最近的一项研究似乎表明，预防性输注 ANP 可以减少术后肾损伤，但这些结果需要证实。

   我们部门目前正在与 Action Pharma（一家丹麦生物技术公司）合作进行 2 期试验，我们正在测试 AP214，这是一种新的小分子抗炎蛋白，具有潜在的肾脏保护特性（clinicaltrials.gov： 00903604）。 同时，我们正在研究 AP214 是否可以降低环孢菌素在猪肾移植模型中的肾毒性作用。

   总结/结论：

   • 心脏手术后肾脏并发症的发生率增加。
   • 病因不明。
   • 目前尚不清楚肾功能下降是否可逆。
   • 肾脏并发症与心脏手术后短期和长期死亡率和发病率的增加有关。
   • 体外循环期间的肾脏区域灌注知之甚少，血压和灌注对心脏手术后 AKI 风险增加患者术后肾功能的影响尚不清楚。
   • 有几种潜在的生化标志物可用于早期检测急性肾小管损伤，但临床数据非常缺乏。
   • 一些干预措施可能对肾脏有保护作用，但没有可靠的临床数据。

2. PPC试验的假设

   与目前的做法相比，ECC 心脏手术后肾小球滤过率 (GFR) 得到更好的保护，围手术期动脉血压有意升高。

3. 方法

   1. 设计：

      第 1 阶段：随机概念验证试验，n = 12。 简单的 1:1 随机化。

      第 2 阶段：如果概念验证试验证明是积极的且逻辑上可行（我们已经证明，请参阅后面），则试验将扩展到包括 2 x 50 名患者。 文献中没有类似的试验或数据可作为估计必要试验规模的基础。 N = 100 是基于 1-1½ 年期间内临床上可能包括的内容的合格假设。 正如早先在肺移植人群中显示的那样，GFR 降低了 40%。 GFR 平均降低的临床相关改善是降低 20%。 然而，GFR 数据差异很大，一些患者在整个手术和术后过程中 GFR 完全正常，而其他患者则出现明显的 AKI。

      第 3 阶段：测试不同的预防和预防干预措施（AP214、proANP、减少血液稀释、ECC 期间的脉动流）。

      试验规模和结果测量将取决于第 2 阶段的结果。没有关于心脏手术人群肾静脉血连续饱和度测量或尿液顺序质谱分析的早期数据。 因此，目前的结果将决定未来的主要成果措施。

   2. 纳入和排除标准：

      包括术后 AKI 风险增加的患者，他们在适当的信息后给出书面同意。

      纳入标准是：

      • 年龄 > 70
      • 联合手术（心脏瓣膜、旁路手术和主动脉瘤）

      排除标准是：

      • 年龄 < 70
      • S-肌酐 > 200 µmol/L
      • 急性手术
      • 心内膜炎

   3. 干涉：

      控制组：

      手术程序和 ECC 运行是根据胸心血管外科 / Rigshospitalet 的现行指南进行的。

      干预组：

      在 ECC 运行期间，维持 MAP > 60 mmHg。

      在两组中，GFR 测量均使用 Cr-EDTA 清除方法进行。 GFR 在手术前一天、手术后第 4-6 天以及最后 4 个月（+/- 14 天）后测量。

      导管通过股静脉插入肾静脉。 位置由透视控制。 将在手术期间和手术后的前 24 小时内通过血气分析进行重复饱和度测量。 血样取自同一通道。 在从重症监护病房出院之前移除导管。

   4. 结果措施：

      主要结果测量：Cr-EDTA 清除率、手术前一天、手术后第 4-6 天和 4 个月（+/- 14 天）

      次要结果指标：

      • 肾静脉血在线耗氧量
      • 肾素和 proANP 排泄
      • U-NGAL、U-载脂蛋白 M、U-IL-18、U-KIM-1 和 S-胱抑素 C
      • 尿蛋白组学（质谱）

      三级成果措施：

      标准临床数据收集（血液动力学、利尿、常规生化）和临床结果，包括重症监护时间、出院时间、不良事件和严重不良事件的发生率。

   5. 经济：

这项调查是一项非营利性试验。 项目成员在试验中均无经济利益。 涉及的临床部门承担与延长入院、GFR 测量和额外生化分析相关的直接和间接费用，估计为 15.800 每位患者丹麦克朗。

丹麦心脏协会支付博士学位的薪水。学生克里斯蒂安·坎德勒。

5：观点

该项目在高度科学和临床水平上结合了来自不同医学领域的专家知识（高危患者的高级心脏手术、高级术后重症监护、创新监测（侵入性、生化、临床生理学））。 我们期望提供原创、创新和科学相关的结果，这将有助于更好地了解心脏手术期间和之后的肾脏病理生理学和自动调节。 作为一项临床随机试验，这项研究可能显示出降低一组死亡率和发病率显着的患者术后肾脏并发症发生率的新可能性。