Perfusion - Tryck - Kreatininförsök (PPC)

1. Introduktion:

   Njurfunktion och hjärtkirurgi

   Nedsatt njurfunktion är en välkänd komplikation till hjärtkirurgi och observeras hos upp till 30 % av patienterna, beroende på definitionen av akut njurskada (AKI). De exakta patofysiologiska mekanismerna är okända, det är dock ganska uppenbart att AKI inte initieras av en enda skadlig faktor utan verkar vara resultatet av olika kombinerade faktorer. Kända riskfaktorer för utveckling av postoperativ AKI är hjärtinkompensation, dålig ejektionsfraktion, kön, kronisk obstruktiv lungsjukdom, insulinberoende diabetes mellitus (IDDM), tidigare hjärtkirurgi, akut kirurgi, operationens komplexitet, preoperativa kreatininnivåer och förlängd varaktighet av extrakorporeal perfusion. Dessa samband är inte nödvändigtvis kausala. Det är inte förvånande att en subakut operation för en svår aortastenos hos en patient med preoperativt dålig cirkulation och ett marginellt förhöjt S-kreatinin, resulterar i nedsatt njurfunktion postoperativt. Att dra slutsatsen att hjärtkirurgi är orsaken till AKI är dock inte motiverat.

   Flera peroperativa faktorer kommer sannolikt att bidra till utvecklingen av AKI. Njurperfusion och syretillförsel kan minska (hypotoni, brist på pulserande flöde under extrakorporeal cirkulation (ECC), vasoaktiva farmakologiska medel, anestesi), risk för emboli, allmänt inflammatoriskt svar, direkta nefrotoxiner (fritt hemoglobin, fria radikaler, gentamycin etc.) och hemodilution. Den nuvarande kunskapen är begränsad och den allmänna insikten om regional perfusion vid extrakorporeal perfusion (hjärta-lung-maskin) är mycket sparsam.

   Det finns dock riktlinjer för flöde och blodtryck under ECC, men dessa är baserade på empiriska data, som är kontroversiella och varierar från centrum till centrum.

   Det primära fokus har legat på regional cerebral perfusion och möjligheterna att minska frekvensen av cerebrala komplikationer efter hjärtkirurgi. Detta intresse kan lätt förklaras av de uppenbara katastrofala konsekvenserna för patienten på grund av koma, hemipares eller allvarlig kognitiv dysfunktion. Konsekvenserna av AKI är mindre uppenbara, men det finns ett direkt och starkt samband mellan en måttligt ökad postoperativ kreatininnivå, minskad glomerulär filtrationshastighet (GFR) och 30 dagars mortalitet som långtidsöverlevnad.

   En nyligen genomförd analys av njurfunktionen hos lungtransplanterade patienter på vår avdelning efter användning av ECC visade att GFR minskade dramatiskt med 40 % 14 dagar efter operationen. Denna nedskrivning har dessutom visat sig vara irreversibel.

   Cyklosporin A är känt för att vara nefrotoxiskt på lång sikt, men detta kan knappast förklara den observerade GFR-minskningen efter 14 dagar, som måste vara resultatet av den kombinerade påverkan av kirurgiskt/anestesiologiskt trauma, ciklosporin och biverkningar av antibiotika, antivirala, svampdödande och immunsuppressiv behandling.

   Data från vårt interna prospektiva register visar en ökande förekomst av patienter med njurkomplikationer. Under 2008 var temporär dialys nödvändig hos 7 % av patienterna (76/1130) och hos 19 % av patienterna observerades en postoperativ ökning av S-kreatinin > 200 μmol/l, vilket speglar en minskning av njurfunktionen på 60-70 % . Vi antar att njurfunktionen är helt normaliserad över tid, men detta är faktiskt inte känt eftersom dessa patienter inte rutinmässigt kontrolleras på hjärtkirurgi poliklinisk basis. För närvarande samlar vi in ​​1-års utfallsdata om patienter som har genomgått postoperativ dialys 2008.

   En av anledningarna till den ökande frekvensen av AKI kan vara ökad patientålder och därmed en ökning av komorbiditet. Samtidigt har administrationen av ECC förändrats. För tio år sedan kyldes patienter rutinmässigt under ECC. Detta är inte fallet längre och resulterar i en minskad grad av perifer kärlförträngning och följaktligen sänkt blodtryck. Frågan om vilket blodtryck och vilket blodflöde som är optimalt under ECC är fortfarande kontroversiell, men generellt accepteras nu ett mycket lägre blodtryck, så länge som det beräknade blodflödet upprätthålls och cerebrala mättnadsvärden är tillräckliga (ej mätta rutinmässigt).

   Litteraturen i ämnet är sparsam men det finns två randomiserade studier. Den ena hade ett primärt fokus på njurens autoreglering vid olika perfusionstryck, den andra nyligen genomförda studien kunde inte påvisa signifikanta skillnader i njurfunktion mätt med s-kreatinin vid 3 olika perfusionstryck. S-kreatinin är dock en mycket grov metod för att mäta njurfunktionen. Dessutom inkluderade prövningen patienter med låg risk för postoperativ AKI.

   Postoperativ ökning av S-kreatinin inträffar vanligtvis på dag 2 eller 3 efter operationen, och S-kreatinin ökar inte innan GFR minskar under 50 %. Detta innebär att den möjliga initiala 50%-iga minskningen av njurfunktionen inte kan detekteras med rutinbiokemi. Det är rimligt att anta att njurskada inträffar under operationen eller inom de första postoperativa 24 timmarna. Ur en biokemisk synvinkel finns det en uppenbar brist på robusta och pålitliga tidiga markörer för tubulär njurskada, vilket skulle möjliggöra en relevant tidig klinisk intervention och möjlig förebyggande av AKI-förvärring. Kreatininkinaser MB och troponiner är mycket tillförlitliga markörer för hjärtskador och kan avslöja akut hjärtinfarkt inom timmar efter ocklusion av kranskärl. En motsvarande tidig diagnos av AKI finns inte. Samtidigt verkar det troligt att specifika enzym- eller cellmembrankomponenter kan detekteras i urinen några timmar efter en AKI. Det har varit en del fokus på möjliga kandidater för tidig upptäckt av AKI, men ingen har ännu visat sig vara tillräckligt robust för klinisk användning.

   Under de senaste 20 åren har det gjorts några försök med fokus på förebyggande och profylaktisk intervention för att undvika AKI med antiinflammatoriska läkemedel, natriuresinducerande medel (ANP) eller njurblodflöde som ökar farmakologisk intervention. Ingen av dessa interventioner har dock haft tillräckligt övertygande effekter för ytterligare kliniska tester. En nyligen genomförd japansk studie tycks indikera att profylaktisk infusion av ANP kan minska postoperativ njurfunktion, men dessa resultat behöver bekräftas.

   Vår avdelning genomför för närvarande en fas 2-studie i samarbete med Action Pharma (ett danskt bioteknikföretag) där vi testar AP214, ett nytt litet antiinflammatoriskt protein, med potentiella njurskyddande egenskaper (clinicaltrials.gov: 00903604). Samtidigt undersöker vi om AP214 kan minska den nefrotoxiska effekten av ciklosporin i en grisnjurtransplantationsmodell.

   Sammanfattning/slutsats:

   • En ökande förekomst av njurkomplikationer ses efter hjärtkirurgi.
   • Etiologin är okänd.
   • Det är oklart om minskningen av njurfunktionen är reversibel.
   • Njurkomplikationer är förknippade med ökad kort- och långtidsmortalitet och sjuklighet efter hjärtkirurgi.
   • Regional njurperfusion under extrakorporeal cirkulation är dåligt förstådd, och effekten av blodtryck och perfusion på postoperativ njurfunktion hos patienter med ökad risk för AKI efter hjärtkirurgi är okänd.
   • Det finns flera potentiella biokemiska markörer för tidig upptäckt av akut tubulär njurskada, men det finns en betydande brist på kliniska data.
   • Flera ingrepp kan vara njurskyddande, men det finns inga robusta kliniska data.

2. Hypotes för PPC-försöket

   Den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) är bättre bevarad efter hjärtkirurgi med ECC med ett avsett ökat periproceduralt arteriellt blodtryck jämfört med nuvarande praxis.

3. Metoder

   1. Design:

      Fas 1: Randomiserad proof of concept-prövning, n = 12. Enkel 1:1 randomisering.

      Fas 2: Om proof of concept-prövningen visar sig vara positiv och logistiskt genomförbar (vilket vi har visat, se senare) kommer prövningen att utökas till att omfatta 2 x 50 patienter. Det finns inga liknande prövningar eller data i litteraturen för att basera en uppskattning av den nödvändiga försöksstorleken. N = 100 är ett kvalificerat antagande baserat på vad som är kliniskt möjligt att inkludera inom en 1-1½ års period. Som tidigare visats i lungtransplantationspopulationen minskade GFR med 40%. En kliniskt relevant förbättring av en genomsnittlig minskning av GFR skulle vara en minskning med 20 %. GFR-data är dock ganska heterogena och vissa patienter har helt normala GFR under hela operationen och det postoperativa förloppet, medan andra utvecklar uttalad AKI.

      Fas 3: Test av olika förebyggande och profylaktiska insatser (AP214, proANP, reducerad hemodilution, pulserande flöde under ECC).

      Försöksstorlek och utfallsmått kommer att vara beroende av resultat från fas 2. Det finns inga tidigare data om kontinuerlig mättnadsmätning i renalt venöst blod eller sekventiell masspektrometrisk analys av urin i en hjärtkirurgisk population. Aktuella resultat kommer därför att avgöra framtida primära utfallsmått.

   2. Inklusions- och uteslutningskriterier:

      Patienter med ökad risk för postoperativ AKI, som ger skriftligt samtycke efter lämplig information, ingår.

      Inklusionskriterier är:

      • Ålder > 70
      • Kombinerade procedurer (hjärtklaff-, bypasskirurgi och aortaaneurysm)

      Uteslutningskriterier är:

      • Ålder < 70
      • S-kreatinin > 200 µmol/L
      • Akut operation
      • Endokardit

   3. Intervention:

      Kontrollgrupp:

      Operationsingrepp och ECC-körning utförs enligt gällande riktlinjer vid Avd. Thorax- och hjärt- och kärlkirurgi / Rigshospitalet.

      Interventionsgrupp:

      Under ECC-körning upprätthålls en MAP > 60 mmHg.

      I båda grupperna utförs GFR-mätningar med Cr-EDTA-clearance-metoden. GFR mäts dagen före operation, dag 4-6 efter operation och slutligen efter 4 månader (+/- 14 dagar).

      En kateter förs in i njurvenen genom lårbensvenen. Positionen styrs av fluoroskopi. Upprepade mättnadsmätningar, genom blodgasanalys, kommer att utföras under och under de första 24 timmarna efter operationen. Blodprover tas från samma ingång. Katetern tas bort före utskrivning från intensivvårdsavdelningen.

   4. Utfallsmått:

      Primärt utfallsmått: Cr-EDTA-clearance, dagen före operationen, dag 4 - 6 och 4 månader (+/- 14 dagar) efter operationen

      Sekundära utfallsmått:

      • Syreförbrukning online i renalt venöst blod
      • Renal renin och proANP-utsöndring
      • U-NGAL, U-Apolipoprotein M, U-IL-18, U-KIM-1 och S-cystatin C
      • Urinproteomik (masspektrometri)

      Tertiära resultatmått:

      Standard klinisk datainsamling (hemodynamik, diures, rutinbiokemi) och kliniskt utfall i termer av tid på intensivvård, tid till utskrivning, incidensfrekvens av negativa och allvarliga biverkningar.

   5. Ekonomi:

Denna utredning är en ideell rättegång. Ingen av projektmedlemmarna har ekonomiska intressen i försöket. De inblandade kliniska avdelningarna täcker direkta och indirekta kostnader för den förlängda intagningen, GFR-mätningar och ytterligare biokemiska analyser beräknade till 15.800 DKK per patient.

Hjärtförbundet står för lönen för Ph.D. elev Kristian Kandler.

5: Perspektiv

Detta projekt kombinerar expertkunskaper från olika medicinska områden på en mycket vetenskaplig och klinisk nivå (avancerad hjärtkirurgi hos högriskpatienter, avancerad postoperativ intensivvård, innovativ övervakning (invasiv, biokemisk, klinisk fysiologi). Vi förväntar oss att tillhandahålla originella, innovativa och vetenskapligt relevanta resultat som kommer att bidra till en bättre förståelse av njurpatofysiologin och autoreglering under och efter hjärtkirurgi. Som en klinisk randomiserad studie kan denna studie visa nya möjligheter att minska förekomsten av postoperativa njurkomplikationer hos en grupp patienter med betydande mortalitet och sjuklighet.