Perfusie - Druk - Creatinineproef (PPC)

1. Invoering:

   Nierfunctie en hartchirurgie

   Een verminderde nierfunctie is een bekende complicatie bij hartchirurgie en wordt waargenomen bij tot 30% van de patiënten, afhankelijk van de definitie van acuut nierletsel (AKI). De precieze pathofysiologische mechanismen zijn onbekend, het is echter vrij duidelijk dat AKI niet wordt geïnitieerd door een enkele schadelijke factor, maar het resultaat lijkt te zijn van verschillende gecombineerde factoren. Bekende risicofactoren voor de ontwikkeling van postoperatieve AKI zijn cardiale incompensatie, slechte ejectiefractie, geslacht, chronische obstructieve longziekte, insulineafhankelijke diabetes mellitus (IDDM), eerdere hartoperaties, acute operaties, complexiteit van de operatie, preoperatieve creatininespiegels en langdurige duur van de operatie. extracorporale perfusie. Deze verbanden zijn niet noodzakelijkerwijs oorzakelijk. Het is niet verwonderlijk dat een subacute operatie voor een ernstige aortastenose bij een patiënt met preoperatief een slechte doorbloeding en een marginaal verhoogd S-creatinine postoperatief leidt tot een verminderde nierfunctie. Het is echter niet gerechtvaardigd om te concluderen dat hartchirurgie de reden is voor AKI.

   Verschillende peroperatieve factoren zullen waarschijnlijk bijdragen aan de ontwikkeling van AKI. Nierperfusie en zuurstofafgifte kunnen verminderd zijn (hypotensie, gebrek aan pulserende stroming tijdens extracorporale circulatie (ECC), vasoactieve farmacologische middelen, anesthesie), risico op embolie, algemene ontstekingsreactie, directe nefrotoxinen (vrij hemoglobine, vrije radicalen, gentamycine enz.) en hemodilutie. De huidige kennis is beperkt en het algemene inzicht in regionale perfusie tijdens extracorporale perfusie (hart-longmachine) is zeer schaars.

   Er bestaan ​​echter wel richtlijnen met betrekking tot flow en bloeddruk tijdens ECC, maar deze zijn gebaseerd op empirische gegevens, die controversieel zijn en van centrum tot centrum verschillen.

   De primaire focus lag op regionale cerebrale perfusie en de mogelijkheden om de frequentie van cerebrale complicaties na hartchirurgie te verminderen. Deze interesse kan gemakkelijk worden verklaard door de voor de hand liggende catastrofale gevolgen voor de patiënt als gevolg van coma, hemiparese of ernstige cognitieve disfunctie. De gevolgen van AKI zijn minder duidelijk, maar er is een direct en sterk verband tussen een matig verhoogd postoperatief creatininegehalte, verminderde glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) en 30 dagen mortaliteit als overleving op lange termijn.

   Een recente analyse van de nierfunctie van longgetransplanteerde patiënten op onze afdeling na gebruik van ECC toonde aan dat de GFR 14 dagen na de operatie drastisch was verminderd met 40%. Deze waardevermindering is bovendien onomkeerbaar gebleken.

   Het is bekend dat ciclosporine A op de lange termijn nefrotoxisch is, maar dit kan nauwelijks de waargenomen GFR-verlaging na 14 dagen verklaren, die het gevolg moet zijn van de gecombineerde invloed van chirurgisch/anesthesiologisch trauma, ciclosporine en bijwerkingen van antibiotica, antivirale middelen, antifungale en immunosuppressieve behandeling.

   Gegevens uit ons interne prospectieve register laten een toenemende incidentie zien van patiënten met niercomplicaties. In 2008 was tijdelijke dialyse noodzakelijk bij 7% van de patiënten (76/1130) en bij 19% van de patiënten werd postoperatief een toename van S-creatinine > 200 μmol/l waargenomen, wat overeenkomt met een vermindering van de nierfunctie van 60-70% . We gaan ervan uit dat de nierfunctie in de loop van de tijd volledig genormaliseerd is, maar dit is eigenlijk niet bekend omdat deze patiënten niet routinematig poliklinisch gecontroleerd worden. Momenteel verzamelen we 1-jaars uitkomstgegevens van patiënten die in 2008 postoperatieve dialyse hebben ondergaan.

   Een van de redenen voor de toenemende frequentie van AKI kan de toenemende leeftijd van de patiënt zijn, en daarmee een toename van comorbiditeit. Tegelijkertijd is de administratie van ECC gewijzigd. Tien jaar geleden werden patiënten routinematig gekoeld tijdens ECC. Dit is niet meer het geval en resulteert in een verminderde mate van perifere vaatvernauwing en bijgevolg een verlaagde bloeddruk. De vraag welke bloeddruk en welke bloedstroom optimaal is tijdens ECC blijft controversieel, maar over het algemeen wordt nu een veel lagere bloeddruk geaccepteerd, zolang de berekende bloedstroom behouden blijft en de cerebrale saturatiewaarden voldoende zijn (niet routinematig gemeten).

   De literatuur over dit onderwerp is schaars, maar er bestaan ​​twee gerandomiseerde studies. De ene was primair gericht op de autoregulatie van de nieren bij verschillende perfusiedrukken, de andere recente studie kon geen significante verschillen in nierfunctie aantonen, gemeten door s-creatinine bij 3 verschillende perfusiedrukken. S-creatinine is echter een zeer ruwe methode om de nierfunctie te meten. Bovendien omvatte het onderzoek patiënten met een laag risico op postoperatieve AKI.

   Postoperatieve toename van S-creatinine treedt meestal op dag 2 of 3 na de operatie op, en S-creatinine neemt niet toe voordat de GFR onder de 50% is gedaald. Dit houdt in dat de mogelijke initiële vermindering van de nierfunctie met 50% niet kan worden gedetecteerd door routinematige biochemie. Het is redelijk om aan te nemen dat nierbeschadiging optreedt tijdens de operatie of binnen de eerste 24 uur na de operatie. Vanuit biochemisch oogpunt is er een duidelijk gebrek aan robuuste en betrouwbare vroege markers van tubulaire nierbeschadiging, die een relevante vroege klinische interventie en mogelijke preventie van AKI-verergering mogelijk zouden maken. Creatininekinases MB en troponinen zijn zeer betrouwbare markers voor hartbeschadiging en kunnen binnen enkele uren na occlusie van kransslagaders een acuut myocardinfarct aan het licht brengen. Een overeenkomstige vroege diagnose van AKI bestaat niet. Tegelijkertijd lijkt het waarschijnlijk dat specifieke enzymatische of celmembraancomponenten enkele uren na een AKI aantoonbaar zijn in de urine. Er is enige aandacht geweest voor mogelijke kandidaten voor vroege detectie van AKI, maar tot nu toe is er nog geen enkele voldoende robuust gebleken voor klinisch gebruik.

   Gedurende de afgelopen 20 jaar zijn er enkele onderzoeken geweest met de nadruk op preventie en profylactische interventie om AKI te voorkomen met ontstekingsremmende geneesmiddelen, natriurese-inducerende middelen (ANP) of farmacologische interventie die de bloedstroom in de nieren verhoogt. Geen van deze interventies heeft echter voldoende overtuigende effecten gehad voor verder klinisch onderzoek. Een recent Japans onderzoek lijkt aan te geven dat profylactische infusie van ANP postoperatieve nierinsufficiëntie kan verminderen, maar deze resultaten moeten worden bevestigd.

   Onze afdeling voert momenteel een fase 2-studie uit in samenwerking met Action Pharma (een Deens biotechbedrijf) waarin we AP214 testen, een nieuw klein ontstekingsremmend eiwit met potentiële nierbeschermende eigenschappen (clinicaltrials.gov: 00903604). Tegelijkertijd onderzoeken we of AP214 het nefrotoxische effect van ciclosporine kan verminderen in een varkensniertransplantatiemodel.

   Samenvatting / conclusie:

   • Een toenemende incidentie van niercomplicaties wordt gezien na hartchirurgie.
   • De etiologie is onbekend.
   • Het is onduidelijk of de vermindering van de nierfunctie reversibel is.
   • Niercomplicaties worden in verband gebracht met verhoogde mortaliteit en morbiditeit op korte en lange termijn na hartchirurgie.
   • Renale regionale perfusie tijdens extracorporale circulatie is slecht begrepen en de impact van bloeddruk en perfusie op de postoperatieve nierfunctie bij patiënten met een verhoogd risico op AKI na hartchirurgie is onbekend.
   • Er zijn verschillende potentiële biochemische markers voor de vroege detectie van acute tubulaire nierbeschadiging, maar er is een substantieel gebrek aan klinische gegevens.
   • Verschillende interventies kunnen nierbeschermend zijn, maar er zijn geen robuuste klinische gegevens.

2. Hypothese voor de PPC-studie

   De glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) blijft beter behouden na hartchirurgie met ECC met een beoogde verhoogde periprocedurele arteriële bloeddruk in vergelijking met de huidige praktijk.

3. methoden

   1. Ontwerp:

      Fase 1: gerandomiseerde proof of concept-studie, n = 12. Eenvoudige 1:1 randomisatie.

      Fase 2: Als de proof of concept-studie positief en logistiek haalbaar blijkt (wat we hebben aangetoond, zie later), wordt de studie uitgebreid tot 2 x 50 patiënten. Er zijn geen vergelijkbare onderzoeken of gegevens in de literatuur waarop een schatting van de benodigde proefomvang kan worden gebaseerd. N = 100 is een gekwalificeerde aanname op basis van wat klinisch mogelijk is om op te nemen binnen een periode van 1-1½ jaar. Zoals eerder aangetoond in de longtransplantatiepopulatie was de GFR met 40% afgenomen. Een klinisch relevante verbetering van een gemiddelde verlaging van de GFR zou een verlaging van 20% zijn. De GFR-gegevens zijn echter behoorlijk heterogeen en sommige patiënten hebben tijdens de operatie en het postoperatieve beloop volkomen normale GFR's, terwijl andere een uitgesproken AKI ontwikkelen.

      Fase 3: Test van verschillende preventieve en profylactische interventies (AP214, proANP, verminderde hemodilutie, pulsatiele flow tijdens ECC).

      De grootte van het onderzoek en de uitkomstmaten zijn afhankelijk van de resultaten van fase 2. Er zijn geen eerdere gegevens over continue saturatiemeting in nierveneus bloed of sequentiële massaspectrometrische analyse van urine in een hartchirurgische populatie. De huidige resultaten zullen daarom beslissen over toekomstige primaire uitkomstmaten.

   2. In- en uitsluitingscriteria:

      Patiënten met een verhoogd risico op postoperatieve AKI, die schriftelijke toestemming geven na passende informatie, zijn opgenomen.

      Inclusiecriteria zijn:

      • Leeftijd > 70
      • Gecombineerde ingrepen (hartklep-, bypassoperatie en aorta-aneurysma)

      Uitsluitingscriteria zijn:

      • Leeftijd < 70
      • S-creatinine > 200 µmol/L
      • Acute operatie
      • Endocarditis

   3. Interventie:

      Controlegroep:

      Operatieprocedure en ECC-run worden uitgevoerd volgens de huidige richtlijnen op de afdeling Thoracale en Cardiovasculaire Chirurgie / Rigshospitalet.

      Interventiegroep:

      Tijdens de ECC-run wordt een MAP > 60 mmHg aangehouden.

      In beide groepen worden GFR-metingen uitgevoerd met behulp van de Cr-EDTA-klaringsmethode. GFR wordt gemeten de dag voor de operatie, dag 4-6 na de operatie en tenslotte na 4 maanden (+/- 14 dagen).

      Via de dijbeenader wordt een katheter in de nierader ingebracht. De positie wordt gecontroleerd door fluoroscopie. Herhaalde saturatiemetingen, door middel van bloedgasanalyse, zullen worden uitgevoerd tijdens en in de eerste 24 uur na de operatie. Via dezelfde toegang worden bloedmonsters genomen. De katheter wordt verwijderd vóór ontslag uit de intensive care.

   4. Uitkomstmaten:

      Primaire uitkomstmaat: Cr-EDTA-klaring, de dag voor de operatie, op dag 4 - 6 en 4 maanden (+/- 14 dagen) na de operatie

      Secundaire uitkomstmaten:

      • Zuurstofverbruik online in nierveneus bloed
      • Renale renine- en proANP-uitscheiding
      • U-NGAL, U-Apolipoproteïne M, U-IL-18, U-KIM-1 en S-cystatine C
      • Urine proteomics (massaspectrometrie)

      Tertiaire uitkomstmaten:

      Verzameling van standaard klinische gegevens (hemodynamica, diurese, routinematige biochemie) en klinisch resultaat in termen van tijd op de intensive care, tijd tot ontslag, incidentie van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen.

   5. Economie:

Dit onderzoek is een proces zonder winstoogmerk. Geen van de projectleden heeft economische belangen bij de proef. De betrokken klinische afdelingen dekken directe en indirecte kosten met betrekking tot de verlengde opname, GFR-metingen en aanvullende biochemische analyses geschat op 15.800 DKK per patiënt.

De Deense Hartstichting dekt het salaris voor Ph.D. leerling Kristian Kandler.

5: Perspectieven

Dit project combineert expertise uit verschillende medische domeinen op een zeer wetenschappelijk en klinisch niveau (geavanceerde hartchirurgie bij hoogrisicopatiënten, geavanceerde postoperatieve intensieve zorgen, innovatieve monitoring (invasief, biochemisch, klinische fysiologie). We verwachten originele, innovatieve en wetenschappelijk relevante resultaten te leveren die zullen bijdragen tot een beter begrip van de renale pathofysiologie en autoregulatie tijdens en na hartchirurgie. Als een klinische gerandomiseerde studie kan deze studie nieuwe mogelijkheden laten zien om de incidentie van postoperatieve niercomplicaties te verminderen bij een groep patiënten met significante mortaliteit en morbiditeit.