Perfusione - Pressione - Prova di creatinina (PPC)

1. Introduzione:

   Funzionalità renale e cardiochirurgia

   La funzionalità renale compromessa è una complicanza ben nota della cardiochirurgia ed è osservata fino al 30% dei pazienti, a seconda della definizione di danno renale acuto (AKI). I precisi meccanismi fisiopatologici sono sconosciuti, tuttavia è abbastanza ovvio che l'AKI non è iniziato da un singolo fattore dannoso ma sembra essere il risultato di diversi fattori combinati. Fattori di rischio noti per lo sviluppo di AKI postoperatorio sono scompenso cardiaco, scarsa frazione di eiezione, sesso, malattia polmonare ostruttiva cronica, diabete mellito insulino dipendente (IDDM), pregressi interventi chirurgici cardiaci, chirurgia acuta, complessità dell'intervento chirurgico, livelli di creatinina preoperatori e durata prolungata della perfusione extracorporea. Queste associazioni non sono necessariamente causali. Non sorprende che un'operazione subacuta per una grave stenosi aortica in un paziente con scarsa circolazione prima dell'intervento e un aumento marginale della S-creatinina, si traduca in una compromissione della funzione renale dopo l'intervento. Tuttavia, concludere che la cardiochirurgia sia la causa dell'AKI non è giustificato.

   È probabile che diversi fattori peroperatori contribuiscano allo sviluppo di AKI. La perfusione renale e l'apporto di ossigeno potrebbero essere ridotti (ipotensione, mancanza di flusso pulsatile durante la circolazione extracorporea (ECC), agenti farmacologici vasoattivi, anestesia), rischio di emboli, risposta infiammatoria generale, nefrotossine dirette (emoglobina libera, radicali liberi, gentamicina ecc.) ed emodiluizione. Le conoscenze attuali sono limitate e le informazioni generali sulla perfusione regionale durante la perfusione extracorporea (macchina cuore-polmone) sono molto scarse.

   Esistono, tuttavia, linee guida relative al flusso e alla pressione sanguigna durante l'ECC, ma queste sono basate su dati empirici, che sono controversi e variano da centro a centro.

   L'obiettivo principale è stato la perfusione cerebrale regionale e le possibilità di ridurre la frequenza delle complicanze cerebrali dopo la cardiochirurgia. Questo interesse può essere facilmente spiegato dalle ovvie conseguenze catastrofiche per il paziente a causa di coma, emiparesi o grave disfunzione cognitiva. Le conseguenze dell'AKI sono meno evidenti, tuttavia esiste un'associazione diretta e forte tra un livello di creatinina postoperatorio moderatamente aumentato, una velocità di filtrazione glomerulare ridotta (GFR) e la mortalità a 30 giorni come sopravvivenza a lungo termine.

   Una recente analisi della funzione renale dei pazienti trapiantati di polmone nel nostro reparto dopo l'uso di ECC ha mostrato che la velocità di filtrazione glomerulare era drasticamente ridotta del 40% 14 giorni dopo l'intervento. Tale svalutazione si è inoltre dimostrata irreversibile.

   È noto che la ciclosporina A è nefrotossica a lungo termine, ma ciò difficilmente può spiegare la riduzione osservata della velocità di filtrazione glomerulare dopo 14 giorni, che deve derivare dall'influenza combinata del trauma chirurgico/anestetico, della ciclosporina e degli effetti collaterali di antibiotici, antivirali, antimicotici e trattamento immunosoppressivo.

   I dati del nostro registro prospettico interno mostrano una crescente incidenza di pazienti con complicanze renali. Nel 2008 la dialisi temporanea è stata necessaria nel 7% dei pazienti (76/1130) e nel 19% dei pazienti è stato osservato un aumento postoperatorio di S-creatinina > 200 μmol/l, che rispecchia una riduzione della funzionalità renale del 60-70% . Partiamo dal presupposto che la funzione renale sia completamente normalizzata nel tempo, ma questo in realtà non è noto perché questi pazienti non sono controllati routinariamente in regime ambulatoriale di cardiochirurgia. Attualmente, stiamo raccogliendo dati sugli esiti a 1 anno sui pazienti sottoposti a dialisi postoperatoria nel 2008.

   Una delle ragioni dell'aumento della frequenza di AKI potrebbe essere l'aumento dell'età del paziente e, quindi, un aumento della comorbilità. Allo stesso tempo, l'amministrazione dell'ECC è cambiata. Dieci anni fa i pazienti venivano regolarmente raffreddati durante l'ECC. Questo non è più il caso e si traduce in un ridotto grado di costrizione dei vasi periferici e di conseguenza una riduzione della pressione sanguigna. La questione relativa a quale pressione arteriosa e quale flusso sanguigno siano ottimali durante l'ECC rimane controversa, ma in genere ora è accettata una pressione arteriosa molto più bassa, purché il flusso sanguigno calcolato sia mantenuto e i valori di saturazione cerebrale siano sufficienti (non misurati di routine).

   La letteratura sull'argomento è scarsa ma esistono due studi randomizzati. Uno si è concentrato principalmente sull'autoregolazione renale a diverse pressioni di perfusione, l'altro studio recente non ha potuto dimostrare differenze significative nella funzione renale misurata dalla s-creatinina a 3 diverse pressioni di perfusione. Tuttavia, la S-creatinina è un metodo molto grezzo per misurare la funzionalità renale. Inoltre, lo studio ha incluso pazienti a basso rischio di AKI postoperatorio.

   L'aumento postoperatorio della S-creatinina si verifica tipicamente il giorno 2 o 3 dopo l'intervento chirurgico e la S-creatinina non aumenta prima che la velocità di filtrazione glomerulare sia ridotta al di sotto del 50%. Ciò implica che la possibile riduzione iniziale del 50% della funzione renale non può essere rilevata dalla biochimica di routine. È giusto presumere che il danno renale si verifichi durante l'intervento chirurgico o entro le prime 24 ore postoperatorie. Da un punto di vista biochimico vi è un'apparente mancanza di marcatori precoci robusti e affidabili di danno renale tubulare, che consentirebbero un rilevante intervento clinico precoce e la possibile prevenzione dell'aggravamento dell'AKI. La creatinina chinasi MB e le troponine sono marcatori molto affidabili per il danno cardiaco e possono rivelare un infarto miocardico acuto entro poche ore dall'occlusione dei vasi coronarici. Non esiste una corrispondente diagnosi precoce di AKI. Allo stesso tempo sembra probabile che specifici componenti enzimatici o della membrana cellulare possano essere rilevabili nelle urine poche ore dopo un AKI. C'è stata una certa attenzione sui possibili candidati per la diagnosi precoce dell'AKI, ma nessuno si è ancora dimostrato sufficientemente robusto per l'uso clinico.

   Negli ultimi 20 anni ci sono stati alcuni studi focalizzati sulla prevenzione e sull'intervento profilattico per evitare l'AKI con farmaci antinfiammatori, agenti che inducono natriuresi (ANP) o intervento farmacologico che aumenta il flusso sanguigno renale. Tuttavia, nessuno di questi interventi ha avuto effetti sufficientemente convincenti per ulteriori test clinici. Un recente studio giapponese sembra indicare che l'infusione profilattica di ANP può ridurre l'insufficienza renale postoperatoria, ma questi risultati necessitano di conferma.

   Il nostro dipartimento sta attualmente eseguendo uno studio di fase 2 in collaborazione con Action Pharma (una società biotecnologica danese) in cui stiamo testando AP214, una nuova piccola proteina antinfiammatoria, con potenziali caratteristiche di protezione renale (clinicaltrials.gov: 00903604). Allo stesso tempo stiamo studiando se l'AP214 può ridurre l'effetto nefrotossico della ciclosporina in un modello di trapianto di rene suino.

   Sommario / Conclusione:

   • Una crescente incidenza di complicanze renali si osserva dopo la cardiochirurgia.
   • L'eziologia è sconosciuta.
   • Non è chiaro se la riduzione della funzionalità renale sia reversibile.
   • Le complicanze renali sono associate ad un aumento della mortalità e morbilità a breve e lungo termine dopo chirurgia cardiaca.
   • La perfusione regionale renale durante la circolazione extracorporea è poco conosciuta e l'impatto della pressione arteriosa e della perfusione sulla funzione renale postoperatoria nei pazienti con aumentato rischio di AKI dopo cardiochirurgia non è noto.
   • Esistono diversi potenziali marcatori biochimici per la diagnosi precoce del danno renale tubulare acuto, tuttavia vi è una sostanziale mancanza di dati clinici.
   • Diversi interventi potrebbero proteggere i reni, tuttavia non ci sono dati clinici solidi.

2. Ipotesi per il processo PPC

   La velocità di filtrazione glomerulare (GFR) è meglio conservata dopo cardiochirurgia con ECC con un aumento della pressione arteriosa periprocedurale rispetto alla pratica corrente.

3. Metodi

   1. Progetto:

      Fase 1: Proof of concept trial randomizzato, n = 12. Semplice randomizzazione 1:1.

      Fase 2: Se la sperimentazione proof of concept risulta positiva e logisticamente fattibile (cosa che abbiamo dimostrato, vedi dopo) la sperimentazione verrà estesa per includere 2 x 50 pazienti. Non ci sono studi o dati simili in letteratura su cui basare una stima della dimensione necessaria dello studio. N = 100 è un'ipotesi qualificata basata su ciò che è clinicamente possibile includere in un periodo di 1 anno e mezzo. Come mostrato in precedenza nella popolazione trapiantata di polmone, la velocità di filtrazione glomerulare è stata ridotta del 40%. Un miglioramento clinicamente rilevante di una riduzione media del GFR sarebbe una riduzione del 20%. Tuttavia, i dati sulla velocità di filtrazione glomerulare sono abbastanza eterogenei e alcuni pazienti hanno una velocità di filtrazione glomerulare perfettamente normale durante l'intervento chirurgico e il decorso postoperatorio, mentre altri sviluppano un AKI pronunciato.

      Fase 3: Test di diversi interventi preventivi e profilattici (AP214, proANP, emodiluizione ridotta, flusso pulsatile durante ECC).

      Le dimensioni della sperimentazione e le misure di esito dipenderanno dai risultati della fase 2. Non ci sono dati precedenti sulla misurazione continua della saturazione nel sangue venoso renale o sull'analisi spettrometrica di massa sequenziale delle urine in una popolazione di cardiochirurgia. I risultati attuali decideranno quindi sulle future misure di esito primario.

   2. Criteri di inclusione ed esclusione:

      Sono inclusi i pazienti con aumentato rischio di AKI postoperatorio, che danno il consenso scritto dopo opportuna informazione.

      I criteri di inclusione sono:

      • Età > 70
      • Procedure combinate (valvola cardiaca, chirurgia di bypass e aneurisma aortico)

      I criteri di esclusione sono:

      • Età < 70
      • S-creatinina > 200 µmol/L
      • Operazione acuta
      • Endocardite

   3. Intervento:

      Gruppo di controllo:

      La procedura operativa e la corsa ECC vengono eseguite secondo le linee guida attuali presso il Dipartimento di Chirurgia Toracica e Cardiovascolare / Rigshospitalet.

      Gruppo di intervento:

      Durante la corsa ECC viene mantenuta una MAP > 60 mmHg.

      In entrambi i gruppi le misurazioni GFR vengono eseguite utilizzando il metodo di clearance Cr-EDTA. La velocità di filtrazione glomerulare viene misurata il giorno prima dell'intervento, il giorno 4-6 dopo l'intervento e infine dopo 4 mesi (+/- 14 giorni).

      Un catetere viene inserito nella vena renale attraverso la vena femorale. La posizione è controllata dalla fluoroscopia. Durante e nelle prime 24 ore dopo l'intervento verranno eseguite ripetute misurazioni della saturazione, mediante emogasanalisi. I campioni di sangue vengono prelevati dallo stesso accesso. Il catetere viene rimosso prima della dimissione dall'unità di terapia intensiva.

   4. Misure di risultato:

      Misura dell'outcome primario: clearance Cr-EDTA, il giorno prima dell'intervento, al giorno 4 - 6 e 4 mesi (+/- 14 giorni) dopo l'intervento

      Misure di esito secondarie:

      • Consumo di ossigeno in linea nel sangue venoso renale
      • Escrezione renale di renina e proANP
      • U-NGAL, U-apolipoproteina M, U-IL-18, U-KIM-1 e S-cistatina C
      • Proteomica delle urine (spettrometria di massa)

      Misure di esito terziario:

      Raccolta di dati clinici standard (emodinamica, diuresi, biochimica di routine) e risultati clinici in termini di tempo in terapia intensiva, tempo alla dimissione, tassi di incidenza di eventi avversi e gravi.

   5. Economia:

Questa indagine è un processo senza scopo di lucro. Nessuno dei membri del progetto ha interessi economici nel processo. I reparti clinici coinvolti coprono le spese dirette e indirette relative al ricovero prolungato, alle misurazioni GFR e alle analisi biochimiche aggiuntive stimate in 15.800 DKK per paziente.

La Danish Heart Association copre lo stipendio per il dottorato di ricerca. studente Kristian Kandler.

5: Prospettive

Questo progetto combina conoscenze specialistiche provenienti da diversi campi medici a livello altamente scientifico e clinico (cardiochirurgia avanzata in pazienti ad alto rischio, terapia intensiva postoperatoria avanzata, monitoraggio innovativo (fisiologia invasiva, biochimica, clinica). Ci aspettiamo di fornire risultati originali, innovativi e scientificamente rilevanti che contribuiranno a una migliore comprensione della fisiopatologia renale e dell'autoregolazione durante e dopo la cardiochirurgia. Come studio clinico randomizzato, questo studio può mostrare nuove possibilità per ridurre l'incidenza delle complicanze renali postoperatorie in un gruppo di pazienti con mortalità e morbilità significative.