Perfuze – tlak – zkouška kreatininu (PPC)

1. Úvod:

   Renální funkce a kardiochirurgie

   Zhoršená funkce ledvin je dobře známou komplikací srdeční chirurgie a je pozorována až u 30 % pacientů v závislosti na definici akutního poškození ledvin (AKI). Přesné patofyziologické mechanismy nejsou známy, je však zcela zřejmé, že AKI není iniciována jediným škodlivým faktorem, ale zdá se, že je výsledkem různých kombinovaných faktorů. Známé rizikové faktory pro rozvoj pooperační AKI jsou srdeční inkompenzace, špatná ejekční frakce, pohlaví, chronická obstrukční plicní nemoc, inzulin dependentní diabetes mellitus (IDDM), předchozí operace srdce, akutní operace, složitost operace, předoperační hladiny kreatininu a prodloužené trvání mimotělní perfuze. Tyto asociace nemusí být nutně kauzální. Není divu, že subakutní operace těžké aortální stenózy u pacienta s předoperačně špatnou cirkulací a hraničně zvýšeným S-kreatininem vede k pooperačnímu zhoršení renálních funkcí. Dovodit závěr, že důvodem AKI je kardiochirurgie, však není opodstatněné.

   K rozvoji AKI pravděpodobně přispívá několik peroperačních faktorů. Může být snížena renální perfuze a dodávka kyslíku (hypotenze, nedostatek pulzního průtoku během mimotělního oběhu (ECC), vazoaktivní farmakologická činidla, anestezie), riziko embolie, celková zánětlivá reakce, přímé nefrotoxiny (volný hemoglobin, volné radikály, gentamycin atd.) a hemodiluci. Současné znalosti jsou omezené a obecný náhled na regionální perfuzi během mimotělní perfuze (srdce-plíce-stroj) je velmi řídký.

   Existují však směrnice týkající se průtoku a krevního tlaku během ECC, ale ty jsou založeny na empirických datech, která jsou kontroverzní a liší se centrum od centra.

   Primární důraz byl kladen na regionální mozkovou perfuzi a možnosti snížení frekvence mozkových komplikací po kardiochirurgických výkonech. Tento zájem lze snadno vysvětlit zjevnými katastrofálními důsledky pro pacienta v důsledku kómatu, hemiparézy nebo vážné kognitivní dysfunkce. Důsledky AKI jsou méně zřejmé, nicméně existuje přímá a silná souvislost mezi mírně zvýšenou pooperační hladinou kreatininu, sníženou glomerulární filtrací (GFR) a 30denní mortalitou jako dlouhodobým přežitím.

   Nedávná analýza funkce ledvin u pacientů s transplantovanými plícemi na našem oddělení po použití ECC ukázala, že GFR se 14 dní po operaci dramaticky snížila o 40 %. Toto poškození se dále ukázalo jako nevratné.

   Je známo, že cyklosporin A je dlouhodobě nefrotoxický, ale to může jen stěží vysvětlit pozorované snížení GFR po 14 dnech, které musí být výsledkem kombinovaného vlivu chirurgického/anesteziologického traumatu, cyklosporinu a vedlejších účinků antibiotik, antivirotik, antimykotik a imunosupresivní léčba.

   Data z našeho interního prospektivního registru ukazují zvyšující se výskyt pacientů s renálními komplikacemi. V roce 2008 byla nutná dočasná dialýza u 7 % pacientů (76/1130) au 19 % pacientů bylo pozorováno pooperační zvýšení S-kreatininu > 200 μmol/l, což odráží snížení funkce ledvin o 60–70 %. . Předpokládáme, že funkce ledvin je v průběhu času zcela normalizována, ale to ve skutečnosti není známo, protože tito pacienti nejsou rutinně kontrolováni na kardiochirurgické ambulantní bázi. V současné době shromažďujeme výsledky za 1 rok o pacientech, kteří podstoupili pooperační dialýzu v roce 2008.

   Jedním z důvodů zvyšující se frekvence AKI může být zvyšující se věk pacientů, a tím i zvýšení komorbidity. Zároveň se změnila správa ESC. Před deseti lety byli pacienti během ECC běžně chlazeni. To již neplatí a vede to ke snížení míry zúžení periferních cév a následně ke snížení krevního tlaku. Otázka, jaký krevní tlak a jaký průtok krve je optimální během ECC, zůstává kontroverzní, ale obecně je nyní akceptován mnohem nižší krevní tlak, pokud je zachován vypočítaný průtok krve a jsou dostatečné hodnoty cerebrální saturace (neměří se rutinně).

   Literatura na toto téma je řídká, ale existují dvě randomizované studie. Jedna byla primárně zaměřena na autoregulaci ledvin při různých perfuzních tlacích, druhá nedávná studie neprokázala významné rozdíly ve funkci ledvin měřené pomocí s-kreatininu při 3 různých perfuzních tlacích. S-kreatinin je však velmi hrubá metoda měření funkce ledvin. Kromě toho studie zahrnovala pacienty s nízkým rizikem pooperační AKI.

   Pooperační zvýšení S-kreatininu obvykle nastává 2. nebo 3. den po operaci a S-kreatinin se nezvyšuje, dokud není GFR snížena pod 50 %. To znamená, že možné počáteční 50% snížení funkce ledvin nelze detekovat rutinní biochemií. Je spravedlivé předpokládat, že k poškození ledvin dojde během operace nebo během prvních pooperačních 24 hodin. Z biochemického hlediska je zjevný nedostatek robustních a spolehlivých časných markerů tubulárního poškození ledvin, které by umožnily relevantní časnou klinickou intervenci a možnou prevenci zhoršení AKI. Kreatininkinázy MB a troponiny jsou velmi spolehlivými markery poškození srdce a mohou odhalit akutní infarkt myokardu během několika hodin po uzávěru koronárních cév. Odpovídající včasná diagnóza AKI neexistuje. Současně se zdá pravděpodobné, že specifické enzymatické složky nebo složky buněčné membrány by mohly být detekovatelné v moči několik hodin po AKI. Určitá pozornost byla věnována možným kandidátům pro včasnou detekci AKI, ale žádný se zatím neukázal jako dostatečně robustní pro klinické použití.

   Během posledních 20 let bylo provedeno několik studií zaměřených na prevenci a profylaktickou intervenci k zamezení AKI pomocí protizánětlivých léků, látek indukujících natriurézu (ANP) nebo farmakologické intervence zvyšující průtok krve ledvinami. Žádná z těchto intervencí však neměla dostatečně přesvědčivé účinky pro další klinické testování. Zdá se, že nedávná japonská studie naznačuje, že profylaktická infuze ANP může snížit pooperační poškození ledvin, ale tyto výsledky je třeba potvrdit.

   Naše oddělení v současné době provádí studii fáze 2 ve spolupráci s Action Pharma (dánská biotechnologická společnost), ve které testujeme AP214, nový malý protizánětlivý protein s potenciálními ochrannými vlastnostmi ledvin (clinicaltrials.gov: 00903604). Současně zkoumáme, zda AP214 může snížit nefrotoxický účinek cyklosporinu v modelu transplantace ledvin prasat.

   Shrnutí / Závěr:

   • Zvyšující se výskyt renálních komplikací je pozorován po kardiochirurgických operacích.
   • Etiologie je neznámá.
   • Není jasné, zda je snížení renálních funkcí reverzibilní.
   • Renální komplikace jsou spojeny se zvýšenou krátkodobou a dlouhodobou mortalitou a morbiditou po kardiochirurgických operacích.
   • Renální regionální perfuze během mimotělního oběhu je málo pochopena a dopad krevního tlaku a perfuze na pooperační funkci ledvin u pacientů se zvýšeným rizikem AKI po kardiochirurgickém výkonu není znám.
   • Existuje několik potenciálních biochemických markerů pro včasnou detekci akutního tubulárního poškození ledvin, avšak existuje značný nedostatek klinických údajů.
   • Některé intervence mohou chránit ledviny, ale neexistují žádné spolehlivé klinické údaje.

2. Hypotéza pro PPC zkoušku

   Rychlost glomerulární filtrace (GFR) je lépe zachována po kardiochirurgickém výkonu s ECC se zamýšleným zvýšeným periprocedurálním arteriálním krevním tlakem ve srovnání se současnou praxí.

3. Metody

   1. Design:

      Fáze 1: Randomizovaný důkaz konceptu, n = 12. Jednoduchá randomizace 1:1.

      Fáze 2: Pokud se studie proof of concept ukáže jako pozitivní a logisticky proveditelná (což jsme ukázali, viz dále), studie bude rozšířena na 2 x 50 pacientů. V literatuře neexistují žádné podobné studie nebo údaje, na kterých by bylo možné založit odhad potřebné velikosti pokusů. N = 100 je kvalifikovaný předpoklad založený na tom, co je klinicky možné zahrnout v období 1-1½ roku. Jak bylo uvedeno dříve v populaci po transplantaci plic, GFR byla snížena o 40 %. Klinicky relevantní zlepšení průměrného snížení GFR by bylo snížení o 20 %. Údaje o GFR jsou však značně heterogenní a někteří pacienti mají během operace a pooperačního průběhu zcela normální GFR, zatímco u jiných se rozvine výrazná AKI.

      Fáze 3: Test různých preventivních a profylaktických intervencí (AP214, proANP, snížená hemodiluce, pulzní průtok během ECC).

      Velikost studie a výsledná měření budou záviset na výsledcích z fáze 2. Neexistují žádné dřívější údaje o kontinuálním měření saturace v renální žilní krvi nebo o sekvenční hmotnostní spektrometrické analýze moči v populaci kardiochirurgických pacientů. Aktuální výsledky tedy rozhodnou o budoucích primárních výsledných ukazatelích.

   2. Kritéria pro zařazení a vyloučení:

      Jsou zahrnuti pacienti se zvýšeným rizikem pooperační AKI, kteří po příslušné informaci dají písemný souhlas.

      Kritéria pro zařazení jsou:

      • Věk > 70
      • Kombinované výkony (operace srdeční chlopně, bypass a aneuryzma aorty)

      Kritéria vyloučení jsou:

      • Věk < 70
      • S-kreatinin > 200 µmol/l
      • Akutní operace
      • Endokarditida

   3. Zásah:

      Kontrolní skupina:

      Operační postup a běh ECC se provádějí podle aktuálních směrnic na Klinice hrudní a kardiovaskulární chirurgie / Rigshospitalet.

      Intervenční skupina:

      Během běhu ECC je udržována MAP > 60 mmHg.

      V obou skupinách se měření GFR provádí metodou clearance Cr-EDTA. GFR se měří den před operací, den 4-6 po operaci a nakonec po 4 měsících (+/- 14 dní).

      Přes femorální žílu se do renální žíly zavede katétr. Poloha je kontrolována skiaskopií. Opakovaná měření saturace pomocí analýzy krevních plynů budou prováděna během operace a prvních 24 hodin po operaci. Vzorky krve se odebírají ze stejného přístupu. Před propuštěním z jednotky intenzivní péče se katétr odstraní.

   4. Výsledná opatření:

      Primární výsledné měření: clearance Cr-EDTA, den před operací, v den 4 - 6 a 4 měsíce (+/- 14 dní) po operaci

      Sekundární výsledná opatření:

      • Spotřeba kyslíku on-line v renální žilní krvi
      • Renální vylučování reninu a proANP
      • U-NGAL, U-Apolipoprotein M, U-IL-18, U-KIM-1 a S-cystatin C
      • Proteomika moči (hmotnostní spektrometrie)

      Terciární měření výsledku:

      Standardní sběr klinických dat (hemodynamika, diuréza, rutinní biochemie) a klinický výsledek z hlediska doby intenzivní péče, doby do propuštění, míry výskytu nežádoucích a závažných nežádoucích účinků.

   5. Ekonomika:

Toto vyšetřování je neziskový proces. Žádný z členů projektu nemá ekonomické zájmy v procesu. Zapojená klinická oddělení hradí přímé a nepřímé náklady na prodloužený příjem, měření GFR a další biochemické analýzy odhadované na 15 800 DKK na pacienta.

Danish Heart Association hradí plat pro Ph.D. student Kristian Kandler.

5: Perspektivy

Tento projekt kombinuje odborné znalosti z různých medicínských oborů na vysoce vědecké a klinické úrovni (pokročilá kardiochirurgie u vysoce rizikových pacientů, pokročilá pooperační intenzivní péče, inovativní monitorování (invazivní, biochemická, klinická fyziologie). Očekáváme, že poskytneme originální, inovativní a vědecky relevantní výsledky, které přispějí k lepšímu pochopení renální patofyziologie a autoregulace během a po operaci srdce. Jako klinická randomizovaná studie může tato studie ukázat nové možnosti snížení výskytu pooperačních renálních komplikací u skupiny pacientů s významnou mortalitou a morbiditou.