Перфузия - Давление - Испытание креатинина (PPC)

1. Введение:

   Функция почек и кардиохирургия

   Нарушение функции почек является хорошо известным осложнением кардиохирургии и наблюдается у 30% пациентов, в зависимости от определения острого повреждения почек (ОПП). Точные патофизиологические механизмы неизвестны, однако совершенно очевидно, что ОПП не инициируется одним вредным фактором, а, по-видимому, является результатом сочетания различных факторов. Известными факторами риска развития послеоперационного ОПП являются сердечная недостаточность, плохая фракция выброса, пол, хроническая обструктивная болезнь легких, инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД), предшествующие операции на сердце, острые операции, сложность операции, предоперационный уровень креатинина и длительная продолжительность экстракорпоральная перфузия. Эти ассоциации не обязательно являются причинно-следственными. Неудивительно, что подострая операция по поводу тяжелого аортального стеноза у пациента с предоперационным плохим кровообращением и незначительно повышенным S-креатинином приводит к нарушению функции почек в послеоперационном периоде. Однако делать вывод о том, что кардиохирургия является причиной ОПП, необоснованно.

   Несколько периоперационных факторов могут способствовать развитию ОПП. Почечная перфузия и доставка кислорода могут быть снижены (гипотензия, отсутствие пульсирующего потока во время экстракорпорального кровообращения (ECC), вазоактивные фармакологические препараты, анестезия), риск эмболии, общая воспалительная реакция, прямые нефротоксины (свободный гемоглобин, свободные радикалы, гентамицин и т. д.) и гемодилюция. Текущие знания ограничены, и общее представление о регионарной перфузии во время экстракорпоральной перфузии (сердце-легкие-аппарат) очень скудно.

   Однако существуют рекомендации относительно потока и артериального давления во время неотложной помощи, но они основаны на эмпирических данных, которые противоречивы и варьируются от центра к центру.

   Основное внимание уделялось регионарной церебральной перфузии и возможностям снижения частоты церебральных осложнений после операций на сердце. Этот интерес легко объяснить очевидными катастрофическими последствиями для больного из-за комы, гемипареза или серьезной когнитивной дисфункции. Последствия ОПП менее очевидны, однако существует прямая и сильная связь между умеренно повышенным послеоперационным уровнем креатинина, сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) и 30-дневной смертностью как долгосрочной выживаемостью.

   Недавний анализ функции почек у пациентов с трансплантацией легкого в нашем отделении после использования ECC показал, что СКФ резко снизилась на 40% через 14 дней после операции. Кроме того, было показано, что это нарушение является необратимым.

   Известно, что циклоспорин А нефротоксичен в долгосрочной перспективе, но это вряд ли может объяснить наблюдаемое снижение СКФ через 14 дней, которое должно быть результатом комбинированного влияния хирургической/анестезиологической травмы, циклоспорина и побочных эффектов антибиотиков, противовирусных, противогрибковых и иммуносупрессивное лечение.

   Данные нашего внутреннего проспективного регистра показывают рост числа пациентов с почечными осложнениями. В 2008 г. временный диализ был необходим 7% пациентов (76/1130), а у 19% пациентов наблюдалось послеоперационное повышение S-креатинина > 200 мкмоль/л, отражающее снижение функции почек на 60-70%. . Мы предполагаем, что функция почек полностью нормализуется с течением времени, но на самом деле это неизвестно, поскольку эти пациенты не рутинно амбулаторно контролируются в кардиохирургии. В настоящее время мы собираем данные об исходах за 1 год у пациентов, перенесших послеоперационный диализ в 2008 году.

   Одной из причин увеличения частоты ОПП может быть увеличение возраста пациентов и, как следствие, увеличение сопутствующих заболеваний. В то же время сменилось руководство ЭКЦ. Десять лет назад пациентов во время неотложной кардиохирургии регулярно охлаждали. Это уже не так, и это приводит к уменьшению степени сужения периферических сосудов и, следовательно, к снижению артериального давления. Вопрос о том, какое артериальное давление и какой кровоток является оптимальным во время неотложной помощи, остается спорным, но обычно в настоящее время принимается гораздо более низкое артериальное давление, при условии, что расчетный кровоток сохраняется, а значения церебральной сатурации достаточны (не измеряются рутинно).

   Литература по этому вопросу немногочисленна, но существует два рандомизированных исследования. В одном из них основное внимание уделялось ауторегуляции почек при различном перфузионном давлении, в другом недавнем исследовании не удалось продемонстрировать существенных различий в функции почек, измеренной с помощью s-креатинина при 3 различных перфузионных давлениях. Однако S-креатинин является очень грубым методом измерения функции почек. Кроме того, в исследование были включены пациенты с низким риском послеоперационного ОПП.

   Послеоперационное повышение S-креатинина обычно происходит на 2 или 3 день после операции, и S-креатинин не увеличивается до снижения СКФ ниже 50%. Это означает, что возможное первоначальное снижение функции почек на 50% не может быть обнаружено с помощью рутинной биохимии. Справедливо предположить, что повреждение почек происходит во время операции или в течение первых послеоперационных 24 часов. С биохимической точки зрения существует очевидная нехватка устойчивых и надежных ранних маркеров тубулярного повреждения почек, которые позволили бы провести соответствующее раннее клиническое вмешательство и, возможно, предотвратить обострение ОПП. Креатининкиназы MB и тропонины являются очень надежными маркерами повреждения сердца и могут выявить острый инфаркт миокарда в течение нескольких часов после окклюзии коронарных сосудов. Соответствующего раннего диагноза ОПП не существует. В то же время представляется вероятным, что специфические ферментативные компоненты или компоненты клеточных мембран могут быть обнаружены в моче через несколько часов после ОПП. Некоторое внимание уделялось возможным кандидатам для раннего выявления ОПП, но пока ни один из них не оказался достаточно надежным для клинического использования.

   За последние 20 лет было проведено несколько исследований, посвященных профилактике и профилактическому вмешательству, чтобы избежать ОПП с помощью противовоспалительных препаратов, агентов, индуцирующих натрийурез (ANP), или фармакологического вмешательства, увеличивающего почечный кровоток. Однако ни одно из этих вмешательств не имело достаточно убедительных эффектов для дальнейших клинических испытаний. Недавнее японское исследование, по-видимому, указывает на то, что профилактическое введение ANP может уменьшить послеоперационную почечную недостаточность, но эти результаты нуждаются в подтверждении.

   Наше отделение в настоящее время проводит вторую фазу исследования в сотрудничестве с Action Pharma (датская биотехнологическая компания), в ходе которого мы тестируем AP214, новый небольшой противовоспалительный белок с потенциальными защитными свойствами для почек (clinicaltrials.gov: 00903604). В то же время мы изучаем, может ли AP214 уменьшить нефротоксический эффект циклоспорина в модели трансплантата почки свиньи.

   Резюме / Заключение:

   • Увеличение частоты почечных осложнений наблюдается после кардиохирургических вмешательств.
   • Этиология неизвестна.
   • Неясно, является ли снижение почечной функции обратимым.
   • Почечные осложнения связаны с повышенной краткосрочной и долгосрочной смертностью и заболеваемостью после операций на сердце.
   • Регионарная почечная перфузия во время экстракорпорального кровообращения плохо изучена, а влияние артериального давления и перфузии на послеоперационную функцию почек у пациентов с повышенным риском ОПП после операции на сердце неизвестно.
   • Существует несколько потенциальных биохимических маркеров для раннего выявления острого тубулярного повреждения почек, однако клинические данные отсутствуют.
   • Несколько вмешательств могут защищать почки, однако надежные клинические данные отсутствуют.

2. Гипотеза для испытания PPC

   Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) лучше сохраняется после кардиохирургических вмешательств с ЧКХ с предполагаемым повышением перипроцедурного артериального давления по сравнению с текущей практикой.

3. Методы

   1. Дизайн:

      Фаза 1: Рандомизированное испытание для проверки концепции, n = 12. Простая рандомизация 1:1.

      Фаза 2: Если испытание для подтверждения концепции окажется положительным и логистически осуществимым (что мы показали, см. далее), испытание будет расширено, чтобы включить 2 x 50 пациентов. В литературе нет подобных испытаний или данных, на которых можно было бы основывать оценку необходимого размера испытаний. N = 100 — условное допущение, основанное на том, что клинически возможно включить в период 1–1,5 года. Как было показано ранее, в популяции после трансплантации легкого СКФ снизилась на 40%. Клинически значимым улучшением среднего снижения СКФ будет снижение на 20%. Однако данные по СКФ достаточно разнородны, и у одних пациентов СКФ совершенно нормальная на протяжении операции и в послеоперационном периоде, а у других развивается выраженное ОПП.

      Фаза 3: Проверка различных профилактических и профилактических вмешательств (AP214, proANP, снижение гемодилюции, пульсирующий поток во время неотложной помощи).

      Размер исследования и показатели исхода будут зависеть от результатов фазы 2. Нет более ранних данных о непрерывном измерении сатурации в почечной венозной крови или последовательном масс-спектрометрическом анализе мочи у кардиохирургической популяции. Таким образом, текущие результаты будут определять будущие основные показатели результатов.

   2. Критерии включения и исключения:

      Включены пациенты с повышенным риском послеоперационного ОПП, давшие письменное согласие после соответствующей информации.

      Критерии включения:

      • Возраст > 70
      • Комбинированные операции (клапаны сердца, шунтирование и аневризма аорты)

      Критерии исключения:

      • Возраст < 70
      • S-креатинин > 200 мкмоль/л
      • Острая операция
      • Эндокардит

   3. Вмешательство:

      Контрольная группа:

      Процедура операции и запуск ECC выполняются в соответствии с действующими рекомендациями в отделении торакальной и сердечно-сосудистой хирургии / Ригшоспиталет.

      Группа вмешательства:

      Во время выполнения ECC поддерживается среднее артериальное давление > 60 мм рт.ст.

      В обеих группах измерения СКФ проводят с использованием метода очистки Cr-ЭДТА. СКФ измеряют за день до операции, на 4-6 день после операции и, наконец, через 4 месяца (+/- 14 дней).

      Катетер вводят в почечную вену через бедренную вену. Положение контролируют с помощью рентгеноскопии. Повторные измерения сатурации с помощью анализа газов крови будут выполняться во время и в первые 24 часа после операции. Образцы крови берут из того же доступа. Катетер удаляют перед выпиской из реанимации.

   4. Критерии оценки:

      Критерий первичного исхода: клиренс Cr-ЭДТА за день до операции, на 4–6 день и через 4 месяца (+/– 14 дней) после операции.

      Вторичные показатели результатов:

      • Потребление кислорода он-лайн в почечной венозной крови
      • Почечный ренин и экскреция proANP
      • U-NGAL, U-аполипопротеин M, U-IL-18, U-KIM-1 и S-цистатин C
      • Протеомика мочи (масс-спектрометрия)

      Третичные показатели результатов:

      Сбор стандартных клинических данных (гемодинамика, диурез, рутинная биохимия) и клинический исход с точки зрения времени пребывания в реанимации, времени до выписки, частоты нежелательных и серьезных нежелательных явлений.

   5. Эконом:

Это расследование является некоммерческим испытанием. Ни у кого из участников проекта нет экономических интересов в процессе. Задействованные клинические отделения покрывают прямые и косвенные расходы, связанные с длительной госпитализацией, измерением СКФ и дополнительными биохимическими анализами, которые оцениваются в 15 800 DKK на пациента.

Датская кардиологическая ассоциация покрывает заработную плату доктора философии. студент Кристиан Кендлер.

5: Перспективы

Этот проект объединяет экспертные знания из разных областей медицины на высоконаучном и клиническом уровне (продвинутая кардиохирургия у пациентов с высоким риском, продвинутая послеоперационная интенсивная терапия, инновационный мониторинг (инвазивный, биохимический, клиническая физиология). Мы ожидаем предоставить оригинальные, инновационные и научно значимые результаты, которые будут способствовать лучшему пониманию почечной патофизиологии и ауторегуляции во время и после операции на сердце. В качестве клинического рандомизированного исследования данное исследование может показать новые возможности снижения частоты послеоперационных почечных осложнений в группе больных со значительной смертностью и заболеваемостью.