관류 - 압력 - 크레아티닌 시험 (PPC)

1. 소개:

   신장 기능 및 심장 수술

   손상된 신장 기능은 심장 수술에 대한 잘 알려진 합병증이며 급성 신장 손상(AKI)의 정의에 따라 환자의 최대 30%에서 관찰됩니다. 정확한 병태생리학적 기전은 알려져 있지 않지만 AKI가 단일 유해 요인에 의해 시작되는 것이 아니라 여러 요인이 결합된 결과로 보인다는 것은 매우 명백합니다. 수술 후 AKI의 발병에 대한 알려진 위험 요소는 심장 보상 부족, 박출률 저하, 성별, 만성 폐쇄성 폐 질환, 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM), 이전 심장 수술, 급성 수술, 수술의 복잡성, 수술 전 크레아티닌 수치 및 연장된 지속 기간입니다. 체외 관류. 이러한 연관성이 반드시 인과 관계는 아닙니다. 수술 전 혈액 순환이 좋지 않고 S-크레아티닌이 약간 증가한 환자의 중증 대동맥 협착증에 대한 아급성 수술이 수술 후 신장 기능 장애를 초래한다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 그러나 심장 수술이 AKI의 원인이라고 결론짓는 것은 타당하지 않습니다.

   몇 가지 수술적 요인이 AKI의 발달에 기여할 가능성이 있습니다. 신장 관류 및 산소 전달이 감소될 수 있습니다(저혈압, 체외 순환(ECC) 중 박동성 흐름 부족, 혈관 활성 약리학 제제, 마취), 색전 위험, 전신 염증 반응, 직접적인 신독소(유리 헤모글로빈, 유리 라디칼, 젠타마이신 등). 및 혈액 희석. 현재 지식은 제한적이며 체외 관류(심장-폐-기계) 동안 국소 관류에 대한 일반적인 통찰력은 매우 드뭅니다.

   그러나 ECC 동안 흐름과 혈압에 관한 지침이 존재하지만 이는 논란의 여지가 있고 센터마다 다른 경험적 데이터를 기반으로 합니다.

   주요 초점은 국소 뇌 관류와 심장 수술 후 뇌 합병증의 빈도를 줄이는 가능성에 있었습니다. 이러한 관심은 혼수 상태, 편마비 또는 심각한 인지 기능 장애로 인해 환자에게 명백한 치명적인 결과로 쉽게 설명될 수 있습니다. AKI의 결과는 덜 분명하지만 수술 후 크레아티닌 수치의 약간 증가, 사구체 여과율(GFR) 감소 및 장기 생존으로서 30일 사망률 사이에는 직접적이고 강력한 연관성이 있습니다.

   ECC 사용 후 우리 부서의 폐 이식 환자의 신장 기능에 대한 최근 분석에 따르면 수술 후 14 일 동안 GFR이 40 % 감소했습니다. 이 장애는 또한 돌이킬 수 없는 것으로 나타났습니다.

   사이클로스포린 A는 장기적으로 신독성이 있는 것으로 알려져 있지만, 수술/마취 외상, 사이클로스포린, 항생제, 항바이러스제, 항진균제 및 면역 억제 치료.

   내부 예비 레지스트리의 데이터는 신장 합병증이 있는 환자의 발생률이 증가하고 있음을 보여줍니다. 2008년에는 환자의 7%(76/1130)에서 임시 투석이 필요했고 환자의 19%에서 S-크레아티닌 > 200 μmol/l의 수술 후 증가가 관찰되어 신장 기능이 60-70% 감소했습니다. . 우리는 신장 기능이 시간이 지남에 따라 완전히 정상화된다고 가정하지만, 이러한 환자들은 심장 수술 외래 환자 기반에서 일상적으로 조절되지 않기 때문에 실제로는 알려지지 않았습니다. 현재 2008년에 수술 후 투석을 받은 환자들의 1년 결과 데이터를 수집하고 있습니다.

   AKI의 빈도가 증가하는 이유 중 하나는 환자의 연령이 증가하여 동반 질환이 증가하기 때문일 수 있습니다. 동시에 ECC 관리가 변경되었습니다. 10년 전 환자는 ECC 동안 일상적으로 냉각되었습니다. 이것은 더 이상 사실이 아니며 말초 혈관 수축 정도가 감소하여 결과적으로 혈압이 감소합니다. ECC 동안 어떤 혈압과 어떤 혈류가 최적인지에 대한 질문은 여전히 ​​논란의 여지가 있지만 일반적으로 계산된 혈류가 유지되고 대뇌 포화도 값이 충분하다면(일상적으로 측정되지 않음) 일반적으로 훨씬 낮은 혈압이 허용됩니다.

   주제에 관한 문헌은 드물지만 두 가지 무작위 시험이 존재합니다. 하나는 다른 관류압에서 신장 자동 조절에 중점을 두었고, 다른 최근 시험은 3가지 다른 관류압에서 s-크레아티닌으로 측정한 신장 기능의 유의미한 차이를 입증할 수 없었습니다. 그러나 S-크레아티닌은 신장 기능을 측정하는 매우 조잡한 방법입니다. 또한 이 실험에는 수술 후 AKI 위험이 낮은 환자가 포함되었습니다.

   수술 후 S-크레아티닌의 증가는 일반적으로 수술 후 2일 또는 3일에 발생하며 S-크레아티닌은 GFR이 50% 미만으로 감소하기 전에는 증가하지 않습니다. 이것은 신장 기능의 가능한 초기 50% 감소가 일상적인 생화학으로 감지될 수 없음을 의미합니다. 수술 중 또는 수술 후 첫 24시간 이내에 신장 손상이 발생한다고 가정하는 것이 타당합니다. 생화학적 관점에서 관련 조기 임상 개입 및 AKI 악화의 가능한 예방을 가능하게 하는 세뇨관 신장 손상의 강력하고 신뢰할 수 있는 초기 마커가 분명히 부족합니다. 크레아티닌 키나아제 MB와 트로포닌은 심장 손상에 대한 매우 신뢰할 수 있는 마커이며 관상 혈관 폐색 후 몇 시간 내에 급성 심근 경색을 나타낼 수 있습니다. AKI의 해당 조기 진단은 존재하지 않습니다. 동시에 특정 효소 또는 세포막 성분이 AKI 후 몇 시간 후에 소변에서 감지될 수 있는 것으로 보입니다. AKI의 조기 발견을 위한 가능한 후보에 일부 초점이 맞춰져 있지만 아직 임상 용도로 충분히 강력한 것으로 밝혀진 것은 없습니다.

   지난 20년 동안 항염증제, 나트륨 이뇨 유도제(ANP) 또는 신장 혈류 증가 약리학적 개입으로 AKI를 피하기 위한 예방 및 예방적 개입에 초점을 맞춘 몇 가지 시험이 있었습니다. 그러나 이러한 개입 중 어느 것도 추가 임상 테스트를 위해 충분히 설득력 있는 효과를 나타내지 못했습니다. 최근 일본 연구에서는 ANP의 예방적 주입이 수술 후 신장 손상을 감소시킬 수 있음을 나타내는 것으로 보이지만 이러한 결과는 확인이 필요합니다.

   우리 부서는 현재 Action Pharma(덴마크 생명 공학 회사)와 협력하여 잠재적인 신장 보호 특성을 가진 새로운 소형 항염증 단백질인 AP214를 테스트하는 2상 시험을 수행하고 있습니다(clinicaltrials.gov: 00903604). 동시에 우리는 AP214가 돼지 신장 이식 모델에서 사이클로스포린의 신독성 효과를 감소시킬 수 있는지 조사하고 있습니다.

   요약/결론:

   • 심장 수술 후 신장 합병증의 발생률이 증가하고 있습니다.
   • 병인은 알려져 있지 않습니다.
   • 신장 기능 감소가 가역적인지는 확실하지 않습니다.
   • 신장 합병증은 심장 수술 후 장단기 사망률 및 이환율 증가와 관련이 있습니다.
   • 체외 순환 중 신장 국소 관류는 제대로 이해되지 않았으며 심장 수술 후 AKI 위험이 증가한 환자의 수술 후 신장 기능에 대한 혈압 및 관류의 영향은 알려져 있지 않습니다.
   • 급성 세뇨관 손상의 조기 발견을 위한 몇 가지 잠재적인 생화학적 지표가 있지만 임상 데이터가 상당히 부족합니다.
   • 몇 가지 중재가 신장을 보호할 수 있지만 확실한 임상 데이터는 없습니다.

2. PPC 시험에 대한 가설

   사구체 여과율(GFR)은 현재 시술에 비해 의도적으로 증가된 시술 주위 동맥 혈압을 가진 ECC로 심장 수술 후 더 잘 보존됩니다.

3. 행동 양식

   1. 설계:

      1단계: 무작위 개념 증명 시도, n = 12. 간단한 1:1 무작위 배정.

      2단계: 개념 증명 시험이 긍정적이고 논리적으로 실현 가능한 것으로 판명되면(나중에 확인) 시험은 2 x 50명의 환자를 포함하도록 확장됩니다. 문헌에는 필요한 임상시험 규모의 추정치를 근거로 삼을 유사한 임상시험이나 데이터가 없습니다. N = 100은 1-1½년 기간 내에 임상적으로 포함할 수 있는 것을 기반으로 한 적격 가정입니다. 이전에 폐 이식 인구에서 나타난 바와 같이 GFR은 40% 감소했습니다. GFR의 평균 감소의 임상적으로 관련된 개선은 20%의 감소입니다. 그러나 GFR 데이터는 상당히 이질적이며 일부 환자는 수술 및 수술 후 과정 전반에 걸쳐 완벽하게 정상적인 GFR을 보이는 반면 다른 환자는 뚜렷한 AKI가 발생합니다.

      3단계: 다양한 예방 및 예방 중재(AP214, proANP, 감소된 혈액 희석, ECC 동안 박동 흐름)의 테스트.

      시험 규모와 결과 측정은 2상 결과에 따라 달라집니다. 신장 정맥혈의 지속적인 포화도 측정 또는 심장 수술 집단의 소변에 대한 순차적 질량 분광 분석에 대한 이전 데이터는 없습니다. 따라서 현재 결과는 미래의 기본 결과 측정을 결정합니다.

   2. 포함 및 제외 기준:

      적절한 정보를 제공한 후 서면 동의를 한 수술 후 AKI의 위험이 증가한 환자가 포함됩니다.

      포함 기준은 다음과 같습니다.

      • 나이 > 70
      • 복합 시술(심장 판막, 우회로 수술 및 대동맥류)

      제외 기준은 다음과 같습니다.

      • 연령 < 70
      • S-크레아티닌 > 200 µmol/L
      • 급성 수술
      • 심장 내막염

   3. 간섭:

      대조군:

      흉부심장혈관외과/Rigshospitalet의 최신 지침에 따라 수술 절차 및 ECC 실행을 수행합니다.

      개입 그룹:

      ECC 실행 중에 MAP > 60mmHg가 유지됩니다.

      두 그룹에서 GFR 측정은 Cr-EDTA 클리어런스 방법을 사용하여 수행됩니다. 사구체여과율은 수술 전날, 수술 후 4-6일째, 마지막으로 4개월(+/- 14일) 후에 측정합니다.

      카테터는 대퇴 정맥을 통해 신장 정맥에 삽입됩니다. 위치는 형광 투시에 의해 제어됩니다. 혈액 가스 분석에 의한 반복적인 포화도 측정은 수술 중 및 수술 후 첫 24시간 동안 수행됩니다. 동일한 액세스에서 혈액 샘플을 채취합니다. 중환자실에서 퇴원하기 전에 카테터를 제거합니다.

   4. 결과 측정:

      1차 결과 측정: Cr-EDTA 청소율, 수술 전날, 수술 후 4-6일 및 4개월(+/- 14일)

      이차 결과 측정:

      • 신정맥혈의 온라인 산소 소모량
      • 신장 레닌 및 proANP 배설
      • U-NGAL, U-아포지단백질 M, U-IL-18, U-KIM-1 및 S-시스타틴 C
      • 소변 단백질체학(질량분석법)

      3차 결과 측정:

      표준 임상 데이터 수집(혈역학, 이뇨, 일상적인 생화학) 및 중환자실 시간, 퇴원 시간, 부작용 및 심각한 부작용 발생률 측면에서 임상 결과.

   5. 경제:

이 조사는 비영리 재판입니다. 프로젝트 참여자 중 어느 누구도 임상시험에 경제적 이해관계가 없습니다. 관련된 임상 부서는 장기 입원, GFR 측정 및 추가 생화학 분석과 관련된 직간접 비용을 15.800으로 추정합니다. 환자당 DKK.

덴마크 심장 협회는 Ph.D.의 급여를 충당합니다. 학생 크리스티안 캔들러.

5: 관점

이 프로젝트는 고도의 과학 및 임상 수준(고위험 환자의 고급 심장 수술, 고급 수술 후 집중 치료, 혁신적인 모니터링(침습, 생화학, 임상 생리학)에서 다양한 의료 분야의 전문 지식을 결합합니다. 우리는 심장 수술 중 및 수술 후 신장 병리 생리학 및 자동 조절에 대한 더 나은 이해에 기여할 독창적이고 혁신적이며 과학적으로 관련된 결과를 제공할 것으로 기대합니다. 임상 무작위 시험으로서 이 연구는 상당한 사망률과 이환율을 가진 환자 그룹에서 수술 후 신장 합병증의 발생률을 줄일 수 있는 새로운 가능성을 보여줄 수 있습니다.